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作者:孔祥清(南京医院) 非瓣膜性心房颤动（简称房颤）是临床最常见的有害性心律失常，普通人群的发病率约1～2％。随着年龄的增长，房颤发病率逐渐升高，50岁以上人群，年龄每增加10岁，房颤发病率约增加1倍，80岁以上人群可高达10％左右。房颤引起的血栓栓塞性并发症，尤其是脑栓塞是其主要危害之一。房颤患者5年内脑卒中发生率达20％，与其他原因导致的脑卒中相比，房颤脑卒中后存活者住院时间更长，更易复发，致残率和致死率更高，因而造成了巨大的社会经济负担。 一直以来，长期甚至终身服用抗凝药物华法林是预防非瓣膜性房颤栓塞的主要方法。由于华法林存在治疗窗窄，国际标准化比值(INR)需维持在2.0～3.0，需要长期监测INR及出血风险，严重限制了其临床普及和长期应用。近年来，一些新型抗凝药物如直接凝血酶抑制剂(达比加群)或Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班)等的应用使得房颤栓塞的预防有了新的选择，然而由于仍存在出血风险，且长期疗效尚未得到充分证明，且长期应用医疗费用较高，大大限制了其临床推广。 随着人们对房颤血栓起因的深入研究和介入器械材料及技术的发展，介入左心耳封堵术已成为一种可行的预防房颤栓塞的新方法。 1左心耳在房颤血栓形成中的作用及左心耳封堵原理 左心耳是胚胎期左心房原始胚芽的残余物，是左心房向右前下方延伸的长管状结构。边缘有多个深陷的切迹使其呈分叶状，内有丰富的梳状肌及肌小梁，小梁间有缝隙，凹凸不平。房颤时左心耳丧失收缩功能，心耳内独特的管状结构及心内膜丰富的肌小梁结构易于发生血流淤滞，进而形成血栓。此外，高血压、高龄等因素造成的左心耳内膜损伤或纤维化也可能参与血栓的形成。研究表明，非瓣膜病房颤患者心房血栓90％来源于左心耳，左心耳血栓形成使脑卒中发生率增加3倍。在一些阵发性房颤患者中，在恢复窦律后，左心耳收缩顿抑仍可能形成血栓，左心耳恢复收缩功能也可能将房颤期间形成的血栓挤出心耳，造成血栓脱落和栓塞。 鉴于左心耳在房颤血栓形成及栓塞事件中的重要地位，对于瓣膜病合并房颤，外科医生常在瓣膜置换术中结扎或切除左心耳来预防血栓事件，效果良好。然而外科手术创伤大，不适合大多数非瓣膜性房颤患者。受这一方法的启发，近年来针对非瓣膜性房颤，采用经皮介入封堵左心耳预防心房颤动患者血栓栓塞越来越受到重视。先后有多种左心耳封堵器械被开发并成功应用于临床，其基本原理相似，通过将器械置入左心耳后，将心耳开口封闭，封堵器内部逐渐形成血栓并机化，封堵器表面为内皮完全覆盖，达到完全封堵心耳的目的。 2左心耳封堵器械及其特点 2.1PLAATO和Watchman系统 PLAATO封堵器（图1A）以自动膨胀的镍钛合金为骨架，外观呈灯笼状，表面覆盖可扩张的聚四氟乙烯膜，此膜可阻断左心房与左心耳之间的血流，促进内皮化。封堵器骨架上有数个倒钩结构，有助于封堵器固定于左心耳开口处。该封堵器是第一个应用于临床的左心耳封堵器，年通过CE认证，然而由于经济方面原因目前该产品已停止临床应用。 Watchman封堵器（图1B）是以若干根镍钛合金丝作为自膨胀结构的框架，外观呈瓶塞状，依靠固定倒钩固定，心房面由聚四氟乙烯多孔渗透膜覆盖，血流可进出左心耳。该封堵器于年通过CE认证，年通过C-FDA认证。其第一代产品回收和重新释放困难，目前最新一代的Watchman封堵器已成功解决回收并重新释放的问题，有效提高了其手术成功率。 2.2AmplatzerCardiacPlug系统 AmplatzerCardiacPlug（ACP）封堵器（图1C）是一种双盘样左心耳封堵装置，由封闭左心耳开口的封堵盘和心耳内固定的锚定盘组成，二者中间由凹陷的腰部连接，锚定盘为圆柱形，上有多个倒钩，置于心耳内防止封堵器移位，封堵盘封住左心耳口部。先后有第一代产品ACP1和第二代产品ACP2，ACP2在不改变ACP1的整体框架下，增大了封堵盘的直径和腰部和锚定盘长度也相应加长，并增加了封堵器尺寸的范围以适应不同大小的左心耳，使用0.英寸镍钛合金丝编织使整个封堵器更柔软。该产品与年通过CE认证。 2.3WaveCrest系统 WaveCrest封堵器（图1D）的结构与Watchman封堵器类似，也由镍钛合金编制框架结构，框架上缠绕伸缩自如的线圈和锚，以实现最佳的封堵定位而不至于脱落。镍钛合金框架左心房面由多孔有膨胀能力的聚四氟乙烯覆盖，另覆一层致密不透血液的聚四氟乙烯阻流层，覆盖左心耳面的材料为具有膨胀能力的泡沫材料，从而最大限度地减少残余分流。该产品于年通过CE认证。 2.4LAmbreTM系统 LAmbreTM分封堵器（图1E），由镍钛合金制成。封堵器由封堵盘和锚定伞两部分构成，封堵盘为圆盘形类似于ACP封堵器，锚定伞为雨伞样，上有若干倒钩协助固定，锚定伞表面覆盖一层聚四氟乙烯膜用于阻断心耳内血液与外界交通。 2.5LARIAT系统 LARIAT系统（图1F）是目前唯一获得美国FDA与欧洲CE注册许可的产品。该系统是经过心内膜和心外膜途径结扎封闭左心耳，其原理类似于外科结扎左心耳。通过经心内膜的球囊导管放入左心耳内，充盈对比剂的球囊作为左心耳影像学标记，再经皮穿刺心包，送入套扎装置对已经标记的左心耳进行结扎。此方法适应证较窄，多叶型心耳，基底宽大的左心耳不适用。由于同时需要在心包腔操作，因此，有心包粘连的患者不适合此操作。由于经心内外膜结扎左心耳，操作复杂，且术后心包出血、炎症等并发症率较高，其广泛推广受到一定限制。 3经皮左心耳封堵术的初步疗效 目前应用watchman和ACP封堵器均已进行了一定量的临床前瞻性研究。其中使用Watchman封堵器的PROTECT-AF研究是该领域内最大样本量的随机对照临床研究，着重比较了左心耳封堵术与华法林抗凝治疗的有效性和安全性。主要终点事件包括缺血性或出血性卒中、心血管死亡、体循环栓塞，主要安全性终点事件包括器械导致的栓塞、需治疗的心包积液、颅内或消化道出血或任何需要输血的出血。累计入选中-高危卒中风险的房颤患者，共例。其中封堵组入选了例患者，华法林对照组例。封堵组患者术后常规服用华法林治疗45d，继而双重抗血小板治疗6个月，此后以阿司匹林维持治疗。临床随访5年，研究结果显示，在主要有效终点方面，左心耳封堵术不劣于华法林，但其安全终点事件(如颅内或消化道出血等)明显高于华法林组。然而该研究中器械操作相关的心脏压塞发生率为5％，器械栓塞率0.6％，都主要发生于该研究的早期，提示可能与术者的学习曲线相关。随着经验的积累，左心耳封堵的并发症逐渐降低，安全性逐渐提升。PROTECT-AF研究继续入组的例房颤患者的注册研究(CAP)中，手术操作和器械相关的术后7天内的安全事件发生率由之前的7.7％下降至3.7％；心脏压塞发生率由5.0％下降至2.2％；手术操作相关的卒中事件由0.9％下降至0。与单纯的PROTECT-AF试验结果比较，将两项研究的数据结合起来分析显示，左心耳封堵术的主要疗效终点的卒中、全身性栓塞、全因死亡和缺血性卒中复合事件发生率减少。由于在缺血性事件方面，Watchman的有效性等同于华法林，加之可降低出血性事件，因而使用该装置的结果是净获益，也就意味着死亡率的降低。随着时间的推移，Watchman的安全性和有效性逐步提高，提示目前已经克服了学习曲线。PROTECT-AF试验的4年结果显示，在预防卒中和死亡率方面，Watchman优于华法林。这一结果已在年5月第34届美国心律学会上发布。最近，PROTECT-AF试验的中晚期随访结果表明，Watchman封堵器的主要不良事件发生率为3.0％，而华法林抗凝组的发生率为4.3％，表明Watchman封堵器封堵左心耳的疗效在随访的中晚期也不逊于华法林抗凝治疗组。 PREVAIL试验是实验watchman封堵器的一项前瞻性、随机、多中心的研究，其研究对象为CHADS2评分≥2分或1分同时合并其他危险因素的房颤患者，共入选例患者，随机分配到封堵器治疗组和华法林对照组。与PROTECT-AF试验相比，该研究中封堵器的置入成功率明显提高，且心脏穿孔发生率明显降低。研究的二级终点包括卒中和术后七天的系统性栓塞方面，心耳封堵器不劣于华法林，但一级有效终点---卒中、系统性栓塞、心血管死亡或无法解释的死亡复合终点，与华法林组相比，还是华法林组更低，因此，封堵治疗未获得预期的非劣效性结果。但该研究的相关报告仅为早期数据，仅有58例封堵器置入者和30例对照者坚持随访至18个月，且入选患者为相对低危的患者，最终结论还有待于进一步的观察和随访。 在PROTECT-AF研究中，所有入选患者均无服用华法林的禁忌，Watchman封堵器置入后均需服用华法林至少45d。那么对于有服用华法林禁忌的卒中高危房颤患者行左心耳封堵是否可以不应用华法林呢?ASAP试验初步回答了这一问题。该研究是一项前瞻性、随机临床研究，共入选了例有华法林禁忌的卒中高危房颤患者。完成左心耳封堵之后服用氯吡格雷6个月，终身服用阿司匹林。结果显示，例患者中，例(93％)成功完成器械置入，围术期并发症包括心脏压塞1例、器械栓塞2例、假性动脉瘤1例，经处理均未遗留后遗症。ASAP试验结果表明，左心耳封堵术后不服用华法林也是安全可行的，对于有服用华法林禁忌的房颤患者，左心耳封堵术可作为华法林的替代治疗选择。 4展望 随着器械的改良和操作经验的积累，左心耳封堵术为房颤患者的抗栓治疗带来了新的选择，可作为房颤血栓事件预防治疗的重要补充。由于目前临床证据尚不够充分，对于该技术的长期疗效和并发症等仍需要更多大样本、前瞻性、多中心、随机对照研究来进一步证实。此外该技术与新型抗凝剂的效果相比如何；能否使卒中风险较低的患者获益；封堵后是否会影响心房电传导、收缩功能和心耳的内分泌功能等问题也有待进一步深入研究。 （来源于医学网） |
