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1.引言二十一世纪初，心脏内外科取得了非凡的进步。Cribier等率先在不需要开胸和体外循环的情况下，仅通过导管和影像学引导，就可在心脏跳动的情况下植入人工瓣膜。事实上，基于导管的方法早已经被应用于心脏病学（如导管实验室），不仅可用于诊断，也用于主动脉瓣球囊成形治疗。在Cribier和Leon（人称TAVI之父）之前几年，Bonhoeffer等人在羔羊动物模型以及人体中已证明了通过经皮输送安装在支架上的牛颈静脉瓣膜来植入肺动脉瓣的可行性。Andersen等人于年在9只异种动物的冠状动脉上下位置都可以安装带支架的猪瓣膜，而没有出现严重狭窄或反流症状。Cribier及其同事通过在一例退行性主动脉瓣狭窄患者中植入第一例临床TAVI原型。本文旨在对现有设备的优缺点，以及尚未满足的需求方面进行全面概述，以期加速迈向新一代更卓越的TAVI设备。2.新技术的旧挑战尽管取得了令人难以置信的进步，但TAVI技术的广泛应用最初还是遇到了一些阻力。在首次临床试验中就已经出现了局限性：在几个中心的成功案例中，缺乏经房间隔入路的经验似乎是最早的瓶颈。因此，在被EdwardsLifesciences公司收购后不久，就使用更常见的经股动脉入路，使TAVI更容易实施。因此，TAVI在治疗高危患者时显示出比传统心脏外科手术更优越的治疗效果，使该技术在全球范围内得到进一步推广。除了适用于高危患者的治疗外，即使在第一代设备之后进行了改进，TAVI亦尚未克服外科瓣膜置换所遇到的若干问题。2.1瓣叶组织退化有若干因素会造成人工生物瓣性能随时间推移而降低。经戊二醛处理的动物生物组织（如猪主动脉根部，以及猪、牛和马的心包）的钙化过程是一个慢性的、常常是无症状的过程，直到出现严重功能障碍。年轻、钙代谢活跃、机械应激、戊二醛细胞毒性（血液中释放的游离醛、生物组织死亡，以及由此产生的钙化诱因，如DNA和磷脂）以及对异种抗原（如α-gal）不完全屏蔽的免疫反应等已被确定为生物瓣衰败发展的关键因素。已有多种治疗方法可防止或延缓钙化的发生，从而提高生物瓣目前局限于10-15年的耐久性。在工业生产过程中，戊二醛处理的瓣膜要经过例如2-氨基油酸按特定方式，如AOA?抗钙化处理，旨在中和戊二醛的无醛基团，或加热诱导蛋白质变性。如前所述，同样的处理方法亦应用于TAVI瓣膜。目前仍没有足够的临床数据来评估这些处理方法的长期影响，因此还没有关于TAVI瓣膜耐久性的充分证据。值得注意的是，在压缩/解压阶段和植入后，置换装置所承受的机械应力可能会在戊二醛屏蔽层中形成裂缝，从而导致异种抗原的暴露。事实上，这样的假设对于传统生物瓣也是有效的，在植入后的阶段普遍存在抗α-gal免疫反应的增加。事实上，第一代TAVI瓣膜在中期随访后就已显示出变性的倾向。Deutsch等人披露，7年后，超过20%的EdwardsSapien和10%的CoreValve设备，即第一代TAVIs发生了退行性变。最近的一项荟萃分析纳入6项关于几种TAVI瓣膜性能的观察性研究，证明了1年后通过CT到的瓣膜运动减少（RLM）与瓣膜结构性衰败风险增加之间的关系。TAVI后观察到的非常高的RLM频率与手术瓣膜的评估频率相当。超声心动图显示，RLM很可能是由血栓性事件引起的。尽管血栓形成可能是由多种因素引起的（例如，在部署期间和之后的机械应力），但瓣膜形成、瓣叶撕裂和钙化表明，组织处理与TAVI瓣膜的耐久性之间存在直接联系，这一点在外科生物瓣中已得到证实。《TAVI:临床介入与外科》-II临床视角-15TAVI术后的瓣叶运动异常2.2花费与可及性目前估计每年进行的介入瓣膜手术量已近30万例，在未来的几十年里将会大大增加，这不仅是为了延长发达国家的预期寿命，也是为了解决在非洲、亚洲和南美洲等发展中地区肆虐的风湿性心脏病。特别是对于受这种疾病影响的患者大多数是年轻人，用外科生物瓣置换是一种负担不起的治疗方案。但在这些国家，TAVI或其他干预措施并没有得到卫生政府机构的资助，医疗费用必须由患者本人承担。由于目前TAVI技术的成本，将其转让给新兴经济体国家在经济上是不可持续的，即使他们可以从这种相对容易操作、创伤性较小的治疗中获益更多。《TAVI:临床介入与外科》-II临床视角-16TAVI的实施问题：获取、价值、负担与等待在西方国家，TAVI也开始应用于风险较低或年轻患者。到目前为止，观察性研究的时间还不够长，无法获得这类人群实际耐久性信息。由于年龄对生物瓣的影响很大，临床上主要倾向于先进行传统手术，将TAVI作为次要选择，以备因退化而需要瓣中瓣治疗。2.3瓣周漏根据胸外科医师协会和美国心脏病学院的经导管瓣膜治疗注册登记，年约35%的TAVI患者在30天或出院时被诊断为中度或重度主动脉瓣反流。年这一比例下降2%。尽管在设计中增加了预防PVL的裙边，但TAVI瓣膜与患者瓣环根部几何形状之间仍可能无法形成完美密封，尤其是存在钙化变形时。《TAVI:临床介入与外科》-II临床视角-14TAVI术后的主动脉瓣关闭不全2.4起搏器植入由于主动脉瓣环脆弱区域的电脉冲传播性能可能受到影响，大约10%的TAVI患者需要植入起搏器。尽管TAVI瓣膜在流出道相互作用方面有了巨大的改进，但这一比例随着时间的推移仍无明显改变。《TAVI:临床介入与外科》-III介入视角-33TAVI的传导障碍2.5合并症与并发症年神经系统并发症发生率较年下降了0.4%，30天临床卒中率约1.9%，亚临床脑微栓塞率约为77%。用口服抗凝剂可以有效地治疗TAVI瓣膜相关的临床血栓（1%）。TAVI瓣膜的部署不充分和原生瓣叶也可为血栓并发症创造机会。冠状动脉阻塞发生率1%，可造成致命的结果。《TAVI:临床介入与外科》-III介入视角-30TAVI的栓塞保护虽然经股入路在操作上优于经房间隔入路，但在股动脉弥漫性钙化或解剖扭曲、狭窄的情况下，可增加了血管并发症的风险。对于此类患者，必须利用其他血管通路进行TAVI。《TAVI:临床介入与外科》-III介入视角-18经股TAVI的通路管理2.6瓣膜释放与定位对于使用不锈钢支架和球囊膨胀输送系统的第一代设备，成像指南和操作者的专业知识对于有效部署和预防瓣周漏至关重要。由于锚定不足（如是否存在钙化、瓣膜不匹配或部署不理想），TAVI术后可即刻发生迁移。随着技术的发展，可自我扩张、重新定位、可回收支架、密封裙以及进一步的锚定方式，PVL的风险进一步降低。3.寻找理想的TAVI瓣膜到目前为止，如何确定理想的TAVI瓣膜仍然是工程师、心脏内外科医生的持久任务。大多数特征在Harken于年提出的十项原则中得到了很好的总结，即生物相容性和持久的组成材料和设计、令人满意的血流动力学性能、没有栓塞、副反应和并发症，易于部署和有效的锚定等。局麻和无需经食道超声是目前期望的优点。其他设想包括：成本效益，成功的长期应用于所有年龄段和终末期瓣膜病的临床适应症。为了满足这些临床需求，目前有几种新型设备正在测试或处于研究和开发阶段。3.1SAPIEN爱德华Sapien3TAVI瓣膜的支架材料是钴铬合金，球囊扩张，瓣叶材料为戊二醛处理过的牛心包。其卓越的径向支架和改进的支架几何形状如低框架高度和开放的框架单元格，以方便进入冠脉。在心室侧采用聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的预防PVL裙边，缩小了输送轮廓（经股入路为14-16F，经主动脉和心尖入路为18-21F）。该设备有四种尺寸（20、23、26和29mm），可在主动脉瓣及二尖瓣位应用，在-年获得CE和FDA批准。它也是目前唯一获批用于经典生物瓣衰败后的ViV手术适应症。目前，Sapien3已植入数千例患者，死亡率普遍较低，PVL减少，但相对于前代产品，起搏器植入的发生率略有增加。《TAVI:临床介入与外科》-III介入视角-22爱德华的TAVI产品年3月，爱德华推出了一项新的前瞻性、单臂临床试验，用于评估Sapien3Ultra。该Sapien系列旨在对严重钙化性主动脉狭窄的中危患者进行评估，由于采用了更高的聚合物密封裙，以及独特的14F输送系统，无需对瓣膜进行对位即可方便地进行部署，从而进一步降低PVL。3.2CoreValve美敦力公司的CoreValve是首个获得FDA批准的自膨瓣。其迭代产品EvolutR进一步改进，高度更小，可通过14F鞘输送，并重新设计了流出道，以最大限度地减少PVL。为进一步减少瓣周漏，又设计了EvolutPRO，其特点是在心包中实现了更多的密封包裹，能够增加瓣膜与瓣环之间的贴合。可提供不同尺寸（23、26和29mm）的16F输送系统，年获得FDA和CE批准。在美国8个中心的60例主动脉瓣狭窄患者植入后，30天的临床试验结果显示，血流动力学满意，死亡率低，中度PVL近30%，10%的病例需要植入起搏器。《TAVI:临床介入与外科》-III介入视角-24美敦力的TAVI产品除CoreValve系统外，美敦力还开发了另一种第二代TAVI瓣膜，即Engager，该装置基于镍钛诺自膨技术、牛心包瓣叶和聚酯材质的裙边。该瓣膜已于年获得CE认证。这款TAVI瓣膜为三臂锚定系统，能够方便地通过经心尖入路进行高效部署。Falk等人在30名患者中进行了该设备的首次研究。尽管在性能、PVL和起搏器植入方面观察到了积极的结果，但由于输送系统引发的夹层，4名患者不得不接受手术治疗。在基于61例患者的试验中，26%的患者行起搏器植入术。23mm尺寸的替代品由于残余跨瓣压差特别高，性能不理想而退市。3.3Acurate与新一代的CoreValve设备类似，Acurate的设备也采用自膨胀的镍钛诺支架和心包内的PVL预防裙边。AcurateTA和Acurateneo都有S、M和L三种尺寸，输送系统为18F。AcurateTA和neo瓣膜的支架具有特殊设计，保证了部署部位的先进锚固和稳定。《TAVI:临床介入与外科》-III介入视角-21波科的TAVI产品在波士顿科学公司收购Symetis后，新型迭代产品Acurateneo2?已经在主动脉瓣狭窄的患者中进行了评估。它改进了输送系统及内外密封裙边，可以更有效地预防PVL的产生。3.4JenaValveJenaValve的特殊性在于，除了定位器外，还引入了一个钳夹系统来固定病变的原生瓣膜，以正确定位解剖结构。JenaValve的可用尺寸为23、25和27mm，输送导管为32F。研究结果表明，该系统在主动脉瓣狭窄和反流两种情况下的安全性和有效性，获批CE认证。后续迭代的经股瓣膜在第一个人体试验中证明了它适合治疗单纯主动脉瓣反流。《TAVI:临床介入与外科》-III介入视角-23JenaValve的TAVI产品3.5PorticoPorticoTAVI瓣膜由圣犹达医疗公司开发，现已被雅培公司收购。该产品的瓣叶和裙边由经Linx?抗钙化处理的牛心包组成。镍钛诺框架中的自膨胀支架保证了PorticoTAVI在部署完成前可完全回收和重新定位。为了最大限度地减少对心脏起搏器植入的需求，TAVI的高度被设计得很低。可经股、经主动脉和经腋动脉植入，有四种尺寸：最小的两种（23和25mm）用18F输送鞘，大的两种（27和29mm）用19F输送鞘。《TAVI:临床介入与外科》-III介入视角-20雅培的TAVI产品Manoharan等人纳入近名患者，评估Portico的安全性和有效性。30天死亡率较低（3.9%），10%的病例植入了心脏起搏器。30天和6个月时无严重PVL，1年时为3%。3.6Lotus在收购SymetisAcurate之前，波士顿科学公司已经在投资另一个TAVI项目，即Lotus瓣膜系统。该瓣膜的前身为Sadra?（美国SadraLotus公司），于7年首次植入。作为改进的迭代，LotusValve具有机械式可扩张支架的特点，即使在部署时也能进行回收和重定位。为了防止与左心室流出道(LVOT)的任何相互作用，镍钛诺支架的网格较厚、高度较低。瓣叶为牛心包材料。由于聚氨酯/聚碳酸酯外裙能够适应原生瓣膜钙化的不规则表面，AdaptiveSeal?技术被认为能够降低瓣周漏。于年获得CE标志。自年起，由于术后心脏起搏器植入率特别高，该产品已不再在市场上销售。波士顿科学公司发布了LotusEdge?，其特点是由DepthGuard?技术改进，旨在进一步减少设备与LVOT的相互作用。尽管有这些改进，LotusEdge在部署阶段还是遇到了技术问题，导致被召回。《TAVI:临床介入与外科》-III介入视角-21波科的TAVI产品3.7DirectFlow美国DirectFlowMedical公司构思出一种创新的TAVI设计，可完全回收和重新定位，无金属框架，而是一个智能聚合物材料支架。通过注入生理造影剂溶液，可以清楚地看到聚合物，通过与凝固剂交换成型，使支架材料快速固化到所需的三维几何形状。完全部署后，可精确定位并固定原生瓣膜上。虽然该瓣膜的23和25mm尺寸获得了CE认证，但由于公司经营不善，产品已退市。3.8VenusA与VenibriVenusATAVI瓣膜是中国市场独特的经心尖TAVI装置，于年获得中国FDA批准。这款自膨瓣采用猪心包制造，最初无可回收性和重新定位性，现已在其迭代产品中实现。与CoreValve设计类似，它具有较高的径向力，更适用于严重钙化或二叶瓣。Venibri诞生于杭州启明和干式组织技术的领导者美国ColibriHeartValveLLC的合资企业。第一台Venibri的特点是强化的镍钛诺支架和脱水的猪心包瓣叶。升级版VenibriII采用了密封裙，目前在欧洲各中心进行测试。3.9多聚物与去细胞化牛心包为了避免戊二醛处理的心包瓣叶的局限性，TAVI瓣膜已在高分子材料寻找灵感，如Dacron/苯乙烯-异丁烯苯乙烯、多面体低聚硅氧烷和聚碳酸酯尿烷等。特别是由后一种聚合物组成的TRISKELE瓣膜，在体外研究中表现出不逊色于其他已批准的TAVI瓣膜（如SapienXT和CoreValve）的流体力学性能。另一个基于高分子材料的有趣概念是JetValve瓣膜，这是一种通过基于纺纱制造获得的纤维状心脏瓣膜替代物。通过沉积聚4羟基丁酸酯和明胶的混合物获得生物杂交支架，可适时调整，旨在重现瓣膜基质特性。经心尖入路植入右心室流出道，JetValve在绵羊身上表现出15小时的稳定性能。目前正在进行临床试验的荷兰Xeltis瓣膜，它是另一个基于电纺和内源性组织修复的生物工程概念，同时也是获得诺贝尔奖的超分子聚合物。通过经心尖入路，该瓣膜不存在任何金属成分，完全由聚氨酯与尿苷嘧啶酮超分子结合基团构成。通过对Sapien、CoreValve和Lotus的数据与Xeltis在羊动物模型中的数据进行比较，后者在主动脉瓣位置的血流动力学曲线具有可比性，且PVL等于或低于对照组。PeterZilla介绍了一种新型自定位肝素化聚氨酯TAVI瓣膜，与南非StraitAccessTechnologies公司共同开发。这种相对廉价的解决方案旨在治疗非钙化性主动脉瓣反流，可以通过自定位、可回收的球囊，而无需使用透视。尽管有可能降低制造成本，但聚合物可能受到内皮化不完全以及瓣膜组织重建不理想的限制。一个更有效的解决方案可能是使用脱细胞的心血管组织，由于避免了戊二醛处理，这种方法可使生成的组织支架没有炎症、免疫原性和钙化诱因，容易被患者的细胞定植，从而有效地赋予自体修复性及适应性。最近研究表明，脱细胞的心包是一种可用于构建TAVR瓣膜的生物材料。Ghodsizad等人开发了一种以脱细胞心包和镍钛诺支架为材料的TAVR瓣膜，该装置在生物反应器中进行刺激，以促进人类间充质干细胞的再增殖。4.结论尽管到目前为止，TAVI作为主动脉瓣狭窄和反流的治疗方法在全世界范围内取得了巨大的进步，但仍有一些问题阻碍了该手术在更多适应症和年龄段的临床应用。因此，寻找理想的迭代产品仍然是一个持续的任务。参考文献：1.TranscatheterAorticValveImplantation:Clinical,InterventionalandSurgicalPerspectives.SpringerInternationalPublishing().ISBN:-3---5.PartIVFuturePerspectives.Chapter45NewGenerationDevicesforTranscatheterAorticValveImplantation.IopLauraandGerosaGino.本文仅为个人学习与学术交流之目的，内容、图片或视频等均来自原作及公开资料，文章转载需征得作者同意。玲珑心艺 我和结构性心脏病领域一起成长
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