血栓治疗_血栓性疾病

选自中华危重病急救医学,,28(02)

脓毒症是住院危重症患者的主要死因，病死率很高，其病理改变涉及过度炎症反应、凝血紊乱、免疫抑制和细胞凋亡，而过度炎症反应和凝血紊乱之间的交互作用已被认为是脓毒症最根本的病理改变[1,2]。脓毒症疾病进程中凝血功能障碍的出现及其是否能被纠正是影响患者转归的独立因素[3]。有效监测凝血功能变化，在脓毒症早期及时发现凝血功能紊乱，有助于评估患者的病情、危险分层和预后，并及时干预[4]。Sivula等[5]发现，血栓弹力图（TEG）在评价脓毒症患者凝血功能障碍方面具有潜在的临床价值。本研究通过比较TEG与传统凝血试验的结果，探讨应用TEG评估脓毒症患者凝血功能障碍的临床价值，为临床准确监测脓毒症诱发的凝血功能障碍以寻找更有效的方法提供理论依据。

1　资料与方法

1.1　研究对象及分组：

采用回顾性研究方法，选取年6月至年6月广西医院重症医学科脓毒症患者92例，以35例同期住院的非脓毒症且凝血功能正常者作为对照。脓毒症患者按序贯器官衰竭评分（SOFA）分为SOFA≥12分组和SOFA12分组。

1.1.1　入选标准：

年龄≥18岁；脓毒症诊断符合年华盛顿国际脓毒症定义会议制定的标准[6]。

1.1.2　排除标准：

①慢性肝肾功能不全；②肝硬化；③血液系统疾病；④恶性肿瘤；⑤血栓栓塞性疾病；⑥孕产妇；⑦有先天性凝血功能紊乱；⑧年龄18岁；⑨住院前1周使用过抗凝剂者。

1.1.3　伦理学：

本研究符合医学伦理学标准，医院伦理委员会的批准，所有检测均已获得患者和（或）家属的知情同意。

1.2　观察指标及方法

1.2.1　常规凝血试验：

脓毒症患者确诊后立即取静脉血行常规凝血试验，检测血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（FBG）、D-二聚体以及降钙素原（PCT）；非脓毒症组患者检测相同指标。

1.2.2　SOFA评分：

根据入选对象的呼吸、凝血、肝脏、循环、神经、肾脏功能情况记录SOFA评分。

1.2.3　TEG检测：

用美国Haemoscope公司提供的TEG型凝血分析仪及TEG检测盒，检测凝血反应时间（R值）、血块生成时间（K值）、血块生成率（α角）、最大宽度值（MA值）、凝血综合指数（CI值）等。用TEG每日检测全血标本，检测前常规应用凝血分析仪的质量控制液（质控液）进行质控检查。

1.3　统计学分析：

用SPSS16.0统计软件分析数据。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析（ANOVA）；非正态分布计量资料以中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验，两两比较用Wilcoxon秩和检验，并以Bonferroni法调整检验水准α；计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验；两变量相关性分析采用Spearman秩相关方法。以上检验的显著性水平α取0.05。

2　结果

2.1　一般资料（表1）：

92例脓毒症患者中，男性55例，女性37例；年龄30～73岁，平均（52.7±18.1）岁；均为细菌感染，革兰阴性（G-）菌感染66例，革兰阳性（G+）菌感染26例；呼吸道感染58例，中枢系统感染19例，腹腔感染20例，软组织感染13例。脓毒症SOFA≥12分组47例，SOFA12分组45例；非脓毒症组35例。两个脓毒症组与非脓毒症组患者性别、年龄，以及两个脓毒症组感染类型和致病菌差异均无统计学意义（均P0.05），说明资料均衡，有可比性。

2.2　各组常规凝血试验指标比较（表2）：

脓毒症SOFA12分组各凝血指标均较非脓毒症组升高，且随病情加重，PT、INR呈逐渐增高趋势，但差异均无统计学意义（均P0.05）。提示常规凝血试验不能反映脓毒症早期出现的高凝状态和病情严重时的低凝状态改变。随着病情加重，D-二聚体水平呈逐渐升高趋势（P＝0.），提示病情进展出现继发性高凝和纤溶亢进状态改变。脓毒症SOFA≥12分组PLT水平显著低于SOFA12分组和非脓毒症组（均P0.01），提示PLT的变化可以反映脓毒症患者病情严重时的低凝状态改变。

2.3　各组TEG变量及PCT比较（表3）：

随病情加重，R值和K值在脓毒症SOFA12分组明显降低，而在SOFA≥12分组则明显增高；α角、MA值、CI值在SOFA12分组明显升高，而在SOFA≥12分组则明显下降（P0.05或P0.01）。提示在脓毒症诱发凝血启动过程中，TEG各指标即可早期反映凝血因子综合作用下出现的凝血酶型高凝状态、纤维蛋白原活动增强以及血栓形成风险增加；而在病情严重时仍可以反映低凝状态的改变。PCT值随病情加重呈升高趋势（P＝0.），提示随病情变化，感染的严重程度增加。

2.4　SOFA评分与各变量的相关性分析（表4）：

常规凝血试验指标中，SOFA评分与PLT呈显著负相关（P＝0.），与APTT、D-二聚体呈显著正相关（P＝0.和P＝0.），而与PT、FBG、INR均无相关性（均P0.05）。TEG检测参数中，SOFA评分与R值、K值呈明显正相关，与α角、MA值、CI值呈明显负相关（均P＝0.），与PCT呈明显正相关（P＝0.）。

3　讨论

脓毒症的病理改变复杂，涉及大量细胞因子、炎性介质和凝血系统的活化。病原微生物及其毒素入侵机体后攻击内皮细胞，造成内皮系统破坏，导致抗炎与促炎反应失衡，放大炎症和凝血过程[7]。脓毒症可诱发凝血功能紊乱，与脓毒症的严重程度及预后密切相关，特别是弥散性血管内凝血（DIC）的发生，是判断严重脓毒症患者临床转归重要且独立的预测因素[8]。故临床上通过有效检测脓毒症患者凝血状态的改变，及时指导个体化的干预治疗，对降低病死率、缩短住院时间至关重要。

3.1　TEG评估高凝状态的价值：

血浆源性的常规凝血试验是目前临床评价凝血功能的主要方法，评估患者凝血状态时，PT、APTT低于正常下限值，综合FBG、PLT水平升高，可考虑患者存在高凝状态或血栓栓塞性疾病。有文献报道，由于常规凝血试验的局限性，不能完全真实反映全血中细胞成分交互作用、凝血酶生成等因素对凝血功能的影响，特别是脓毒症诱发的高凝状态不易被发现[9,10]。本资料也显示，脓毒症SOFA12分组PT不低于正常值，APTT23s者仅占6.7%（3/45）；且SOFA12分组PT、INR、APTT、FBG、PLT均较非脓毒症组呈升高趋势，但差异均无统计学意义，未能提示脓毒症患者凝血状态的变化。

D-二聚体作为一种纤维蛋白溶解后的特异性降解产物，可反映机体高凝状态与继发性纤溶亢进平衡[11]。研究表明，D-二聚体有助于急诊脓毒症患者的危险分层[12]。占志刚和李春盛[13]对例脓毒症患者的研究证实，D-二聚体0.mg/L是脓毒症患者28d病死率的独立预测指标。王晓冬等[14]的研究结果显示，危重症手足口病患儿死亡组D-二聚体水平明显高于存活组，提示监测D-二聚体有助于评估手足口病的病情发展。本研究亦发现，随着脓毒症患者的病情严重程度增高，D-二聚体水平显著升高，且与SOFA评分呈明显正相关。

TEG检测可床边即时记录全血样本纤维蛋白聚合过程中黏弹性指标的连续变化，反映凝血不同阶段血浆成分、细胞成分对凝血的影响，定性、定量分析，综合评估凝血过程的全貌[15]。DePietri等[16]研究表明，TEG检测在用于评估高凝状态改变方面非常有价值，并能够有效指导管理临床抗凝治疗。Mendez-Angulo等[17]证实，TEG有助于鉴别脓毒症模型动物凝血状态的变化，以MA值表现更为显著。本组资料显示，SOFA12分组MA值70.0mm者占71.1%（32/45），CI值+3.0者占60.0%（27/45）；SOFA12分组R值、K值较非脓毒症组显著减小，α角、MA值、CI值显著增高，提示在脓毒症初期，TEG能有效检测出脓毒症诱导的临床高凝状态，与Gonano等[18]的结论完全相符。但在Daudel等[10]对30例重症加强治疗病房（ICU）成年脓毒症患者的研究中未能证实上述结论，考虑与该研究中应用大剂量6%羟乙基淀粉（/0.4）进行液体容量复苏有关，此类容量复苏法可导致血液稀释和凝血系统偏向低凝，从而掩盖了机体真实的凝血状态[19]。

3.2　TEG评估低凝状态的价值：

本组资料显示，在常规凝血指标方面，PLT随着病情加重而显著下降，3组间差异有统计学意义。脓毒症SOFA≥12分组PT延长者占34.0%（16/47），APTT延长者占38.3%（18/47）；SOFA≥12分组PT、APTT、INR与SOFA12分组和非脓毒症组比较虽呈增高趋势，但仅APTT与非脓毒症组差异有统计学意义。DePietri等[16]认为，即使常规凝血试验提示低凝，实际上患者仍可能处于正常的凝血状态，且TEG能有效监测。Velik-Salchner等[20]研究表明，TEG可有效监测脓毒症诱发的凝血功能改变。Adamzik等[21]的多因素分析显示，TEG参数出现病理性结果（K值3.1min，M值55.0mm，α角57.5°）是严重脓毒症患者死亡的独立危险因素，较急性生理学评分Ⅱ（SAPSⅡ）与SOFA评分能更好地预测患者30d存活率。

本组资料显示，随着病情加重，α角、MA值、CI值均显著减小，K值显著升高；脓毒症SOFA≥12分组MA值50.0mm者占85.1%（40/47），中位数为37.8（30.0，45.7）mm，CI-3.0者占83.0%（39/47），中位数为-5.6（-8.4，-3.6），且TEG各变量相比常规凝血指标与SOFA评分有更好的相关性，提示TEG能准确地反映出患者的低凝状态及危险分层，以MA和CI值的变化尤为显著。

血小板与脓毒症有必然的联系，它可参与机体先天性免疫机制，是细胞介导的免疫效应细胞的补充，除可发挥止血作用外，还能聚集于感染部位，参与诱导炎症和抗感染，并且其含有的抗菌蛋白能通过内含体样的空泡吞噬细菌和病毒并与α颗粒融合，使颗粒蛋白作用于病原体，加速体内病原体的清除[22]。在感染性相关疾病中，细菌、病毒、真菌均可不同程度地引起血小板减少，其中以细菌与血小板减少的相关性更强，尤其是G-杆菌[23,24]。血小板不仅能反映脓毒症危重患者的病情与预后，而且血小板的结构和功能改变与感染性疾病的关系也已受到广泛

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血栓弹力图评价脓毒症患者的凝血功能障碍