HweeChyenLee,MRCP,TienGuanStevenThng,MRCP,FRCP,andCheeLeokGoh,MD,MRCP

Singapore

背景：黄褐斑是常见于亚洲人的一种色素异常疾病，其治疗具有挑战性。口服氨甲环酸（TA）是治疗难治性黄褐斑的一种选择性方法。然而关于它的使用、效果和安全性的大规模研究报告却非常有限。

目的：我们试图评估在亚洲人中口服TA治疗黄褐斑的效果和不良反应。

方法：我们对年1月至年6月在某三级皮肤病中心接受口服TA治疗的所有黄褐斑患者进行回顾分析。

结果：共纳入名患者（其中91.4%为男性，8.6%为女性）。治疗时间的中位数为4个月。治疗完毕绝大多数患者（[89.7%]）病情改善，56名（10.0%）患者无变化，两名（0.4%）患者加重。无黄褐斑家族史的患者应答率更佳（90.6%vs60.0%，p=0.01）。名病情改善的患者在TA治疗2个月内认为起效，复发率27.2%。有40名（7.1%）患者出现的不良反应，绝大多数为一过性，仅1名患者出现深静脉血栓，立即停止TA治疗。后证实该患者有遗传性蛋白S缺陷症。

局限性：这是一项回顾性研究。

结论：口服TA可能是治疗难治性黄褐斑的一个有效的辅助方法。但在开始应用TA治疗黄褐斑前，需要仔细排除个人或家族史中有血栓栓塞危险因素的患者。（JAmAcadDermatol;75:-92.）

关键词：血管生成；黄褐斑（chloasma）；面部色素沉着；黄褐斑（melasma）；氨甲环酸。

黄褐斑的治疗仍是一个挑战。

回顾性分析表明，口服氨甲环酸可能是治疗难治性黄褐斑的一个有价值的辅助治疗方法。

初始治疗前必须仔细排除患者可能的血栓栓塞、中风以及心脏病等危险因素。

黄褐斑是亚洲人常见的一种获得性面部色素沉着性疾病。目前有多种治疗方式和联合治疗，但疗效不经相同1,2。黄褐斑对患者心理和社会交往产生负面影响，其治疗仍是一个挑战3。黄褐斑确切的发病机制尚未可知，但有假说认为具有生物活性的黑素细胞可诱导其发病4。不少研究指出，黄褐斑具有遗传易感性5-7。还有研究发现黄褐斑的皮疹区血管分布增加，故表皮血管生成因子表达增加可能在其发病过程中发挥了一定的作用4,8。

氨甲环酸（TA），一种人工合成的赖氨酸衍生物，常被用作止血药。近年来，非适应证型口服TA已经成为黄褐斑选择性治疗措施7,8。然而，关于该治疗的大规模研究非常有限。我们的研究旨在对某三级皮肤病中心接受口服TA治疗的亚洲黄褐斑患者进行回顾分析，总结其临床特点、治疗效果和不良反应。

研究设计和目标人群

对年1月至年6月在新加坡某三级皮肤病中心接受口服TA治疗的所有黄褐斑患者进行回顾性分析。本研究只纳入有病历的患者，因为他们有治疗过程中的相关随访记录，即通过医师全面评价（PhysicianGlobalAssessment）的黄褐斑进展和改善程度信息。

以下病例进行了排除：有多处预约、失访、病历缺失、未经医师全面评价而仅有医师主观评价、或未按规定剂量口服TA的患者。

通过该皮肤病中心的电子数据库来检索和整理所有患者的病历，并分析。

收集包括年龄、性别、发病年龄、病程、危险因素、治疗史、治疗时长、治疗反应和复发与否等信息。

本研究经当地伦理审查委员会审核后批准。

结果评估

治疗反应分为加重、不变和改善。对于最后一组，改善程度基于每次随访病历中的医师全面评价，标明百分比。

我们还收集病历记录中的所有不良反应信息。

统计分析

应用描述性统计指标总结患者特点。χ2检验或Fisher确切概率法比较不同组别之间改善程度的差异。改善组和未改善组年龄、治疗时长等具有数量特征的正态分布数据用WilcoxonMann-WhitneyU检验或t检验比较其差异。P＜0.05视为有统计学意义。使用Stata软件（第14版，StataCorp，学院站，德克萨斯州）进行分析。

患者人口统计学和其它特征

我们研究共纳入满足条件的患者（图1）。表I总结了他们的人口统计学特征。他们当中有名（91.4%）女性和48名（8.6%）男性。平均发病年龄40.7岁，初次口服TA距发病的中位数时间为6年（0到40年不等）。中位数治疗时间为4个月（0.03至22个月不等），中位数随访时间为7个月（1到48个月不等）（表I）。处方剂量均为mg，一天两次。

黄褐斑可能诱因因素：21名（3.7%）患者既往曾口服避孕药，6名（1.1%）曾使用激素替代疗法，2名（0.4%）正使用宫内节育器。仅1.8%的患者有黄褐斑家族史（表I）。

有趣的是，由于接受过治疗且对疗效不满意，名（95%）黄褐斑患者被列入治疗抵抗的范畴。其中名（94.5%）患者在接受口服TA辅助治疗前曾使用局部脱色霜治疗，同时（35.5%）名患者曾接受激光/强脉冲光治疗。

仅有10名（1.8%）患者曾接受TA单药治疗，病情均有所改善。

治疗反应和复发率

在治疗反应方面，分别有89.7%、10.0%和0.4%的患者病情改善、不变和加重。距初始应答的治疗时间的中位数为2个月（0.8至6个月不等）（图2）。患者总体上表现出50%（中位数）改善度（表II）。研究还发现：无黄褐斑家族史的患者应答率更佳（90.6%和60.0%，p=0.01）。发病年龄晚和病程长的患者，应答率相对也更佳（p＜0.05）（表III）。但在比较这些患者的背景特征与复发率相关的诱发因素，并未发现统计学差异（表III）。

在名病情改善的患者中，有名（27.2%）复发，复发时间距离停止口服TA治疗的中位时长为7个月（表III）。

不良反应

研究中，7.1%患者出现一过性的不良反应，如腹胀、头痛等（表IV）。非常不幸的是，一名患者在治疗6周后，发现患左下肢深静脉血栓栓塞，后被证实患遗传性蛋白S缺陷症，被迫终止治疗。共5.5%的患者因各种原因退出治疗，其中9名患者因近期手术或住院等与不良反应无关的因素中止治疗。

黄褐斑是亚洲人的一种常见病，女性好发，会造成心理压力。尽管有多种不同治疗方式，但没有一种可以保证获得满意疗效4,7。黄褐斑的治疗仍是一个挑战，目前大家还在寻找安全而有效的治疗方案。

黄褐斑确切发病机制尚未可知，但可能的致病因素包括遗传易感性、日晒和激素替代治疗7-11。皮肤血管和血管生成因子表达的增加似乎在黄褐斑的发病中发挥作用，这在色素性疾病的研究中仍然是一个重要热点8。自年Nijor首次报告以来，口服TA治疗黄褐斑被认为通过调节血管成分而起效12-13。Maeda和Tomitab发现TA通过抑制纤溶酶原/纤溶酶途径，阻断黑素细胞与角质形成细胞间的相互作用，从而抑制黑素生成14。Na等的报道发现TA口服和局部治疗均能减少黄褐斑相关的表皮色素沉着,并逆转真皮中的相关变化13。组织学评估显示此时红斑和血管数量减少,这可能是TA抗血管生成作用的结果。TA对肥大细胞的抑制作用也可能影响血管生成，导致真皮的相应改变13。

我们的研究发现治疗的整体应答率为89.7%，出现应答的中位数时间为2个月。这些结果和其它成功应用口服TA治疗难治性黄褐斑的研究结果可比15-17。Wu等应用口服TA治疗中国黄褐斑患者,疗程6个月，疗效肯定且耐受良好17。另有研究显示，皮内局部注射微量TA也能获得明显效果18。

有趣的是，我们的研究发现无黄褐斑家族史和发病年龄较晚的患者有更高的应答率。这表明黄褐斑的血管改变因素（即口服TA可以调节的部分）更倾向于是获得性的改变，而不是遗传特征。然而需要更多的研究验证这些结果。此外，两名口服TA治疗病情恶化的患者均在近期有过度阳光曝晒。因此，医生应告知患者可能会影响口服TA疗效评定的相关因素，例如阳光曝晒和遗传易感性。

绝大多数研究表明，TA对难治性黄褐斑有良好的辅助治疗效果，可作为二线或三线药物使用7,15,16。我们的研究结果与此一致；我们的患者中有95%曾接受局部药物、激光/强脉冲光或其它治疗。然而，24.1%的患者将口服TA作为一线治疗，病情均有改善，应答率为%。口服TA产生的临床效应是否足够令其成为黄褐斑的一线治疗药物，需要进一步的研究进行评估。

在我们的研究中，口服TA是绝大多数患者（98.2%）的辅助治疗措施。图3显示了研究涉及的各种联合治疗措施。有趣的是，各个治疗亚组均显示高应答率（84.6%到%不等），临床结果的差异并无统计学意义（表III）。这意味着口服TA的效果与局部治疗方式无关，即TA不仅能作为辅助治疗，还应能作为单药治疗。我们的研究中有10例患者为口服TA单药治疗，病情均改善，更是证实了这个观察结果。尽管样本量过小，但这个发现能够促进评估TA单药治疗黄褐斑效果的进一步研究。

黄褐斑的复发率高，我们的研究也证实了这一点。TA治疗完毕后，有27.2%患者复发，需要接受另一个疗程或其它治疗。然而，病情改善的患者中有53.3%在治疗完毕后并未复诊，故确切结果尚未可知。

我们研究的病例显示：仅有小于8%的患者出现一过性的不良反应，故口服TA耐受良好19。然而，有1名患者在口服TA治疗的过程中出现深静脉血栓，仔细询问病史发现她有自然流产史和血栓栓塞家族史（两名兄弟姐妹均患该病）。最终，她被证实患遗传性蛋白S缺陷症，需要华法林治疗。这凸显了口服TA前排除禁忌症的重要性：临床医师在开始治疗前必须仔细询问病史，排除个人史和家族史中有禁忌症危险因素的患者20。

由于回顾性研究所限，我们的研究有不少局限性。治疗时间和随访时间均没有标准化，这在数据分析中必须予以说明。该研究还有一个重要缺陷，缺乏色素沉着的客观测量，例如缺乏色素评估的非创伤检测和临床评分（如黄褐斑面积和严重指数评分）的应用。

尽管存在着这些个局限性，但本研究仍然是迄今为止评估单一机构口服TA治疗黄褐斑样本量最大的病例系列研究，提供了不少关于疗效和潜在不良反应的有价值的信息。为了避免这些局限，需要一项前瞻性的随机对照试验，评估口服TA治疗黄褐斑的有效性和安全性。

结论

总之，我们的研究结果支持口服TA是治疗难治性黄褐斑有效的辅助方式之一。该治疗方法总体上耐受性良好，且绝大多数患者病情改善。开始治疗前，临床医师必须详细询问病史，排除有血栓栓塞、中风或有心脏病危险因素的可能。治疗平均剂量为mg，一天两次，初始起效时间约为2个月，疗程约4个月。若口服药物3个月后仍无应答，应停止治疗。须告知患者黄褐斑有复发的可能性，完成治疗后应坚持随访。

1.PrignanoF,OrtonneJP,BuggianiG,etal.Therapeuticalapproachesinmelasma.DermatolClin.;25:-.

2.GuptaAK,GoverMD,NouriK,etal.Thetreatmentofmelasma:areviewofclinicaltrials.JAmAcadDermatol.;55:-.

3.GrimesPE.Melasma.Etiologicandtherapeuticconsiderations.ArchDermatol.5;:-.

4.ShethVM,PandyaAG.Melasma:a







































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