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中华医学会急诊分会心脑血管学组

中国医药教育协会急诊分会

急性血栓性疾病急诊专家共识组

七抗栓治疗的实验室监测

1.止血和血栓形成机制

血管损伤发生时，血管性血友病因子（vonWillebrandfactor,vWF）可从内皮细胞分泌进入血浆和内皮下基质，以多聚体蛋白形式与血小板表面糖蛋白Ib/IX/V受体结合，介导剪切力下血小板与血管壁的黏附。随之，血小板被激活，聚集形成血小板栓子，为凝血因子激活提供磷脂界面。

启动外源性凝血因子激活途径的组织因子与FVIIa按1：1结合形成复合物，激活FX和FIX。FIXa在磷脂界面上与其辅因子FVIIIa结合形成X酶复合物，激活FX。FXa与其辅因子FVa、钙离子在磷脂界面形成凝血酶原酶复合物，将凝血酶原转变为凝血酶。通过该途径产生的少量凝血酶一方面可激活FXI，通过FIXa和FVIIIa激活FX；另一方面，还可直接激活辅因子FV和FVIII，增加X酶和凝血酶原酶复合物形成；最终形成凝血酶级联放大产生的效应。

而纤维蛋白原是凝血瀑布的最终底物。级联放大产生的凝血酶切掉纤维蛋白原的短肽（纤维蛋白肽A和B），形成纤维蛋白单体。这些单体组装成粗纤维蛋白丝形成纤维蛋白凝块。同时，凝血酶激活FXIII，在纤维蛋白单体γ链之间形成共价键，形成稳定的铰链纤维蛋白凝块。

调节凝血酶产生的抗凝蛋白，主要包括TFPI、蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin,AT）。内皮细胞释放的组织因子途径抑制物（tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI）可灭活组织因子-FVIIa复合物，抑制外源性凝血因子激活途径的启动。而凝血酶一旦与血栓调节蛋白（thrombomodulin,TM）结合，即获得激活蛋白C为活化蛋白C（activatedprotein,APC）的能力；APC可联同其辅因子蛋白S（PS）、磷脂界面和钙离子裂解FVa和FVIIIa，抑制凝血酶级联放大产生。此外，内皮表面存在的硫酸乙酰肝素（heparansulfate,HS）可作为AT（丝氨酸蛋白酶抑制剂）的辅因子，结合至AT的D-螺旋精氨酸残基，引起AT构象改变和反应中心暴露，可增强AT抑制凝血因子（凝血酶、FXa、FIXa、FXIa）的作用倍。

纤溶系统是凝块移除系统，由纤溶酶原、纤溶酶原激活剂和多种抑制剂组成。纤溶酶是溶解纤维蛋白的酶，主要的激活剂是内皮细胞产生的组织型纤溶酶原激活剂（tissueplasminogenactivator,tPA），而纤溶酶原激活抑制剂（plasminogenactivatorinhibitor,PAI）具有阻断tPA激活纤溶酶的能力。此外，凝血酶激活的纤溶抑制剂（thrombinactivatablefibrinolyticinhibitor,TAFI）可催化剪切纤维蛋白凝块的赖氨酸残基，使之不能被纤溶酶识别，也具有抑制纤溶活性的能力。

总之，止血过程是内皮细胞、血小板、凝血因子、抗凝蛋白和纤溶系统之间复杂的相互作用，最终目的是阻止损伤部位血液丢失和修复损伤；而参与止血过程的各成分异常或调节失衡即可能导致出血或血栓形成[]。

图1止血过程

vWF：血管性血友病因子；PLT：血小板；PK激肽释放酶原：；HMWK：高分子量激肽原；Ca2+：钙离子；TF：组织因子；

TFPI：组织因子途径抑制物；TM：血栓调节蛋白；APC：活化蛋白C；AT：抗凝血酶；HS：硫酸乙酰肝素；tPA：组织型纤溶酶原激活剂；PAI-1：纤溶酶原激活抑制剂1；TAFI：纤溶抑制剂

2.抗血小板治疗监测

血小板功能试验可以检测体外血小板活化的程度，目前用于抗血小板药物治疗监测的试验见表1。

表1血小板功能试验的种类和特点

推荐意见1：不推荐使用血小板功能试验常规监测抗血小板治疗；但对于经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention,PCI）植入支架的患者，存在不良临床预后高风险时，可考虑测定血小板功能试验指导抗血小板治疗药物方案选择。

因为根据残余血小板反应性调整氯吡格雷剂量没有显示临床获益，所以不推荐使用血小板功能试验常规监测抗血小板治疗。

对于PCI术后使用氯吡格雷，但存在不良临床预后高风险的患者，如果血小板功能试验提示治疗中高血小板反应性（highon-treatmentplateletreactivity,HPR），可考虑换用替格瑞洛。

推荐意见2:如需监测P2Y12抑制剂治疗中残余血小板反应性，推荐使用对药物反应性特异的ADP诱导的血小板功能试验。不推荐血小板功能试验用于阿司匹林疗效监测。

根据现有临床证据，推荐ADP诱导的血小板聚集试验、VerifyNowP2Y12试验、ADP诱导的血小板弹力图和VASP试验用于P2Y12抑制剂治疗监测。

ADP诱导的高HRP是不良血栓事件的独立预测指标，特别是PCI后使用氯吡格雷抗血小板治疗的患者发生早期支架血栓形成的强独立预测指标。

阿司匹林治疗下的高血小板反应性与支架内血栓形成无显著相关。

推荐意见3:P2Y12抑制剂治疗过程中发生过不良出血事件、且存在再次出血风险的患者，可考虑监测血小板功能试验用于指导减弱抗血小板的治疗（例如，替格瑞洛换为氯吡格雷、缩短抗血小板治疗期限等）。

3.抗凝治疗监测

抗凝治疗主要指抑制纤维蛋白凝块形成的治疗，可使用对各种抗凝药物特异的、反映凝血因子活性为基础的试验监测，见表2。

表2抗凝治疗监测试验的种类和应用

注：

PT：prothrombintime-internationalnormalizedratio，PT-INR

APTT：activatedpartialthromboplastintimeratio，APTT-R

TT：thrombintime，凝血酶时间

Fg：fibrinogen，纤维蛋白原

ECT：Ecarinclottingtime，Ecarin凝固时间

DTI：直接凝血酶抑制剂

PK：prekallikrein，激肽释放酶原

HMWK：high-molecular-weightkininogen，高分子量激肽原

dTT：dilutedthrombintime，稀释的凝血酶时间

推荐意见4:维生素K拮抗剂抗凝效应受到年龄、性别、基因多态性（CYP2C9、VKORC等）、药物与药物、药物与食物及一些尚不能解释因素的影响；所以在给药初始和在达到稳态后，都需要监测患者凝血酶原时间国际标准化比值（prothrombintime-internationalnormalizedratio，PT-INR）。

推荐意见5:PT-INR由患者PT值转换计算而来[PT-INR=（患者PT）/（正常人平均PT的几何平均数）ISI]，所以对于治疗前基线PT值高于参考区间的患者，应明确PT值升高的原因，并跟实验室沟通选择恰当的替代监测方法[]。

常见的PT基线值升高见于高滴度狼疮抗凝物、异常免疫球蛋白存在等干扰。PT基线值升高会损害PT-INR与维生素K拮抗剂之间的剂量效应关系，导致对患者稳态剂量和剂量调整的误判。实验室应根据患者PT基线值升高的具体原因为临床提供恰当的替代监测试验。例如，高低度狼疮抗凝物导致的PT基线值升高，可考虑换用对狼疮抗凝物不敏感的PT试剂进行检测。

推荐意见6:普通肝素（unfractionatedheparin,UFH））由于可与内皮细胞、单核细胞板及一些血浆蛋白（玻联蛋白、富含组氨酸的糖蛋白、血小板4因子）结合，所以治疗效果存在巨大的个体间和个体内变异，一般采用部分活化的凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，APTT））或抗Xa因子活性监测。

APTT易于开展，是反映内源性凝血途经因子活性的试验，但其监测普通肝素治疗的可靠性受到除FVII外几乎所有因子活性的影响。抗Xa活性测定虽然难于常规开展，但所受干扰因素少；所以常规推荐采用抗Xa活性标定的试剂特异的APTT（即UFH理想治疗区间浓度0.3-0.7u/mL对应的APTT值区间）用于UFH监测。

但是，如果在使用UFH前，APTT基线值升高（存在狼疮抗凝物或因子缺乏）或缩短（纤维蛋白原或FVIII显著升高）；或者存在UFH抵抗（抗凝血酶缺陷、肝素清除增加或肝素结合蛋白增加）时，不应再使用APTT监测，而应使用抗Xa活性测定[]。

推荐意见7:低分子肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）由于不与内皮细胞和血浆蛋白结合，皮下注射后生物利用度高，通常不推荐常规监测；直接口服抗凝药物由于稳定的药效学特点，且固定剂量给药、有更宽泛的治疗窗，所以通常也不推荐常规监测[]；但在特殊临床情况下需要检测其体内药物是否过量或是否正在服用该种药物。

LMWH（抗Xa活性测定）、利伐沙班（改良抗Xa活性测定）、达比加群（dTT和ECT）虽然都有特异的、剂量效应关系良好的监测试验（见表2），但其检测结果与临床不良事件的相关性差，且难以常规开展，所以特异监测试验的价值有限[]。

在特殊临床情况下，LMWH和直接口服抗凝药物治疗需要检测药物是否过量或是否正在服用该种药物。例如，昏迷且需急诊手术的患者需要明确是否在服用抗凝药物；肾功能突然恶化的患者需要判断体内抗凝药物是否堆积。为满足此需求，临床应与实验室联合评价LMWH和直接口服抗凝药物对本机构所使用常规凝血试验的影响。利用快速可获得的常规试验迅速判断药物过量或正在使用某药物，对于药物过量的纠正和急诊。

一般而言，当对某抗凝药物敏感性低的凝血试验明显延长或受到影响时，通常提示过量[]。手术的安全非常重要例如，当PT正常，APTT轻度延长，TT超出检测范围时，通常提示该患者正在服用达比加群；而当PT明显延长（达比加群对PT不敏感）时，常常提示达比加群过量[]。

4.抗栓治疗的理想区间

推荐意见8：每种抗栓药物的理想治疗区间应基于治疗的有效性和出血风险之间的平衡而设定；所以同一种抗栓治疗药物在不同临床指征下，理想治疗区间可能不同；且在同一临床指征下，也可能因患者具体特点、试验或试剂差异等因素干扰理想抗栓治疗区间的确定。

每种临床指征下抑制血栓形成和出血风险之间的平衡关系，需临床研究来建立，即根据观测到的临床事件来确定特定临床指征下的治疗区间[]。临床与实验室间应沟通合作，基于实验室可提供的监测试验，针对特定临床指征定义特异的抗栓治疗理想区间（表3提供的抗栓治疗区间仅供参考）。

表3抗栓治疗的理想区间（供参考）

温馨提示

《中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识》

详细更新时间为每周一、周三、周五

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