Traumainducedcoagulopathy（创伤性凝血病）

无法控制的出血是创伤患者死亡且可预防的主要原因。创伤凝血病（TIC）是指由于创伤引起的异常凝血过程。在TIC发展的早期，低凝状态是出血，而后期TIC的特点是高凝状态与静脉血栓栓塞和多器官衰竭有关。TIC的几种病理生理机制；组织损伤和休克协同激发内皮细胞、免疫系统、血小板和凝血系统的活化，而致命的三联症（凝血病、低温和酸中毒）则加重了这些活化。创伤性脑损伤在TIC中也有重要的作用。止血异常包括纤维蛋白原消耗、凝血酶生成不足、血小板功能受损和纤溶失调。实验室诊断基于常规或粘弹性止血试验检测到的凝血异常；然而，它并不总是符合临床。治疗的重点是停止失血和扭转休克恢复循环血容量，以防止或减少恶化TIC的风险。各种血液制品可用于复苏；然而，目前还没有关于输血成分最佳成分的国际协议。氨甲环酸在美国有选择性地用于院前，在欧洲和其他地方更广泛地用于院前。TIC幸存者的发病率很高，这会影响短期和长期的生活质量和功能结果。

在这本初级综述中，我们描述了什么是已知的TIC，但也许更重要的是，我们承认什么是有待定义的。我们的主要目标是提供一个整体的概念，以激励来自不同学科的研究人员寻找知识差距的答案。

在以细胞为基础的凝血模型中，通过外源性途径在携带组织因子（TF）的细胞上启动，并导致少量凝血酶的激活。TF细胞产生的凝血酶通过激活额外的凝血因子和血小板来增强促凝反应。纤维蛋白凝块形成所需的大量凝血酶在血小板表面的繁殖阶段产生，这是创伤引起出血和血栓形成的机制。在以细胞为基础的止血模型中，起始的重叠事件（通过TF细胞上的外源性途径），扩增（血小板上凝血酶的正反馈）和大规模凝血酶生成的繁殖（通过激活血小板上的内在途径）由细胞表面而不是仅由蛋白质成分调节（图3）。

图3基于细胞的凝血模型。在以细胞为基础的凝血模型中，通过外源性途径在携带组织因子（TF）的细胞上启动，并导致少量凝血酶的激活。TF细胞产生的凝血酶通过激活额外的凝血因子和血小板来增强促凝反应。形成纤维蛋白凝块所需的大量凝血酶在血小板表面的增殖阶段产生。

内皮细胞表面网络控制凝血、炎症、微循环和屏障功能，这些功能对血管内稳态和氧气输送至关重要（图4）。创伤相关的损伤被称为创伤内皮病变（EOT），其特征是屏障功能丧失、白细胞粘附、内皮细胞活化、凝血功能障碍的临床表现、微血栓形成和大血栓形成以及器官功能障碍。从机理上讲，TIC可能有助于EOT，反之亦然。由于暴露于破坏的内皮细胞，凝血系统的内在（也称为接触）途径激活的作用仍然不清楚。在内源性途径中，带负电荷的表面激活因子XII，因子XIIa对前激肽释放酶的裂解产生丝氨酸蛋白酶激肽释放酶，它可以裂解高分子量激肽原产生缓激肽。缓激肽既能诱导TF的表达，又能产生tPA。

图4血小板和内皮细胞的相互作用。在健康内皮细胞的细胞膜之外，有一个多糖的糖萼，与膜和跨膜蛋白多糖相连，它被可溶性糖蛋白强化，协调凝血和免疫功能。糖萼提供细胞保护、膜完整性和抗凋亡抗血栓信号。血栓的形成依赖于血小板栓的构建（原发性止血），首先是血小板通过血管性血友病因子（vWF）与血管外基质（包括组织因子和胶原）发生栓系和粘附。血管外粘附和凝血酶刺激激活血小板，导致促凝钙动员、结构改变、可溶性因子脱颗粒、磷脂酰丝氨酸暴露和糖蛋白（GP）IIb/iia受体构象改变以接受纤维蛋白结合。此外，血小板通过α颗粒的可溶性因子脱颗粒控制局部纤维蛋白溶解，α颗粒包括纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和α2抗血浆蛋白维持血栓前、抗纤维蛋白溶解血栓结构。其次，活化的血小板将白细胞募集到局部环境中。此外，通过滋养原的相互释放，血小板促进内皮细胞的稳定性和血管生成，以换取内皮细胞对血小板依赖性止血的控制和对巨核细胞生成发出信号的细胞因子的释放。然而，在创伤诱导的凝血病中，血小板活化途径是不适应的，也就是说，它们导致原发性和继发性血小板功能衰竭。其特征是糖蛋白VI和Ib的改变和脱落α,受损的细胞外和细胞内钙，循环可溶性血小板抑制剂，改变颗粒含量和内皮保护和营养的损失。此外，循环血小板-白细胞聚集体（PLA）和血小板膨胀、持续的胞吐和ADAMTS13（一种具有血小板反应蛋白基序13的去整合素和金属蛋白酶）对vWF清除的损害可促进促凝和促炎环境，以及金属蛋白酶（MMP）切割糖萼成分的保护性外域，暴露中性粒细胞粘附受体，用于中性粒细胞结合和释放趋化分子和细胞因子。在这种情况下，内皮细胞变得剥落和渗漏。这些创伤诱导凝血病（TIC）相关的促凝和促炎血小板及内皮生物学与微血栓形成和大血栓形成有关。

在TIC的管理方面，最明显的差距可能是临床定义，以及在机械基础上进一步区分动态早期低凝状态和晚期高凝状态的能力。随后，对最初使用PT或INR来定义早期TIC的建议提出质疑，这些测量被认为是损伤的生物标志物。临床凝血评分系统已经开发出来，但相对不敏感，除非根据手术室的体腔暴露。大量输血的定义并没有捕捉到抽搐对TBI的影响。此外，存在多种抽动表型，需要确定这些表型以优化目标导向治疗。

评估早期和晚期TIC的最佳凝血试验尚待开发。传统的基于血浆的检测方法（PT或INR和aPTT）的缺点已被认识到，并且这些检测方法已经在一定程度上被VHAs（TEG和旋转血栓弹性测定法（ROTEM））所取代。尽管TEG和ROTEM全血分析反映了血栓形成的不同阶段，但它们不能在具有生理剪应力的活化内皮细胞上进行。此外，这些设备不能可靠地确定血小板的功能能力，其测定纤维蛋白溶解的精度降低。微流控器件已经被用于研究，很快就会出现在临床上。因此，在这个时候，我们无法准确地确定具体的血液制品和他们的最佳管理时间，以避免大规模输血或进行性脑外伤。我们目前无法清楚地辨别从低凝状态到高凝状态的转变，这种状态在动脉（高剪应力）和静脉（低剪应力）系统之间可能有所不同。因此，我们继续争论何时开始静脉血栓栓塞的预防治疗和最佳的预防药物。