血栓治疗_血栓性疾病

我国通常将妊娠28周之前发生3次或3次以上的胎儿丢失称为复发性流产，但各国对此标准不一，美国生殖医学学会的标准是2次或2次以上妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会（RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。RPL病因复杂，约三分之一原因不明。约80%的RPL发生于妊娠12周之前，多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致；约20%发生于妊娠12周至28周，多由血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等)、严重的先天性异常（水肿、致死性畸形等)、子宫解剖结构异常导致。遗传因素是导致早期自然流产的最常见因素，包括染色体异常、基因异常等。染色体异常据大数据统计，发生早期自然流产的人群中，约5%有染色体异常，而约2%-5%的反复妊娠丢失夫妇中，至少一方有染色体结构异常。流产发生的时间越早，胚胎染色体异常的发生率越高，所占比例约45%。夫妻染色体异常可导致配子染色体异常从而导致胚胎染色体异常，高龄增加胚胎染色体异常及非整倍胚胎的发生率。染色体异常类型包括数目和结构异常。正常人体细胞染色体数目为二倍体（2n=46）。染色体数目异常即在46条数量上的增加或减少，包括整倍体和非整倍体。整倍体是染色体数目整组发生增加或减少（三倍体、四倍体）。非整倍体是少数几条染色体数目的增减，包括常染色体数目的异常（三体综合征、少量的单体综合征和多倍体及嵌合体，最常见的是21三体综合征）；常染色体以13、18、21三体型常见，性染色体主要有（47，XXX；47，XXY），多体型染色体增加了两条或两条以上，主要见于性染色体异常。嵌合体，一个个体上有两种或两种以上染色体不同的克隆体形成。性染色体数目异常的共同临床特征为性发育不全或两性畸形。染色体结构异常即缺失染色体上某一区段及其带有的基因一起丢失，从而引起变异的现象。缺失的位置多在末端和中间位置。染色体结构异常的基础首先是断裂及断裂后的重接，是复发性流产的重要因素。染色体不平衡的配子形成，导致受精卵染色体异常，引起流产。发生结构重排的染色体成为衍生染色体。染色体结构异常——重复染色体上的某一段重复出现，包括排前后重复、倒转重复、移位重复。染色体结构异常——倒位染色体发生两个断裂后，某一区段连同它带有的基因顺序发生°的倒转又重新合并引起变异的现象，包括臂内倒位和臂间倒位。形成4种配子（正常染色体、倒位染色体、两种部分缺失或部分重复的衍生染色体）。遗传效应越短，重复和缺失部分越长，导致不育；遗传效应越长，重复和缺失部分越短，形成畸形儿。染色体结构异常——易位两条染色体断裂后形成的两个断片，互相交换连接而形成两条衍生染色体，有时会造成二、三或多对染色体间发生易位。平衡易位，人群携带率(0.2%)，复发性流产夫妇携带率(2%-5%)；相互异位，是两条染色体断裂后所形成的断片互相交换，并在断裂点重接，形成两条新的衍生染色体；罗氏易位是特殊类型的平衡易位。两条近端染色体的非相互易位断裂点在着丝粒处，断裂后，两条染色体由着丝粒处重接染色体总数45。易位唐氏综合征，约4%的唐氏患者为易位型，21号与14、15或22号染色体间发生易位。基因异常基因异常，同样影响妊娠结局。若一级亲属存在反复妊娠丢失，RPL的发病率是正常人群的6倍。常见的发生RPL有关的基因异常包括，遗传性血栓相关基因缺陷（凝血因子V(GA)、凝血酶原II(G)基因）；免疫相关基因缺陷（人白细胞抗原-G、免疫相关基因多态性、p53,p72,白血病抑制因子基因(LIF),FAS-L，血管上皮生长因子基因(VEGF)；叶酸代谢相关基因（亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基）；雌激素受体基因；骨骼肌肉相关基因（强制性肌营养不良、致死性骨发育不全，成骨发育不全II型）等。染色体及基因异常的诊疗多通过PGS/PGT。PGS的适应证包括女性年龄38岁及以上；不明原因反复自然流产2次及以上及不明原因反复种植失败（移植3次以上失败）。PGD的适应证包括，染色体异常；单基因遗传病；具有遗传易感性的严重疾病及人类白细胞抗原配型。RSA遗传学分析包括，染色体核型分析、染色体微阵列分析（arrayCGH-arraySNP）。总结RPL为反复发生3次或3次以上的胎儿丢失。当夫妻双方存在染色体异常时，可导致配子染色体异常，从而导致胚胎染色体异常。高龄同样增加胚胎染色体异常的发生机率。目前，相关基因检测仍存在争议，但胚胎遗传学分析有助于分析引起RPL的原因。田瑛教授主任医师，医学博士，硕士生导师，赴美访问学者。河北生殖医学中心主任。医院生殖医学部主任。中华医学会妇幼健康生育调控专委会常委、河北省生殖健康学会秘书长、河北省医学会计划生育与优生分会副主任委员。《河北医科大学学报》、《中国生育健康杂志》审稿专家。年9-12医院进修生殖医学；年12月至年6月，美国堪萨斯州医学中心生殖医学访问学者；年-年任医院妇产科主任。年6月引进至医院任生殖医学部主任；年10月-年7月中信湘医院进修生殖与遗传咨询。从事不孕不育、生殖内分泌等临床与科研近30年。擅长各种促排方案，控制性卵巢刺激得当，针对患者个体化精准用药等辅助生殖技术。宫腹腔镜联合输卵管显微整形、子宫畸形矫型、子宫内膜损伤后修复以及妇科肿瘤合并不孕等生殖外科处理。发表论文30余篇。获得省、市科技奖5项。获省自然科学资金2项，省政府资助临床医学优秀人才项目1项。专业著作3部。

责任编辑：Janice

专家视角丨田瑛教授反复妊娠丢失的遗传咨询