未病先防，既病防变，谓之治未病。在血液病防治领域，华中科技大学同医院胡豫教授及其团队的研究项目“血栓性疾病的早期诊断和靶向治疗”荣膺年国家教育部科技进步一等奖，便是对这一理念的极佳褒奖。本刊特别邀请胡豫教授详细解读“血栓性疾病的早期诊断和靶向治疗”项目研究成果对于血栓性疾病救治的意义，希望胡豫教授的解读能够为广大临床工作者提供思考与建议。

INTERVIEW

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《门诊》

您所带领的团队一直致力于“血栓性疾病的早期诊断和靶向治疗”，该项目获得了年国家教育部科技进步一等奖。出于怎样的考虑使您开展这方面的研究工作？在您看来，这方面的研究工作对于临床上治疗血栓性疾病具有怎样的帮助？

胡豫教授

临床实践中，对于血栓性疾病的诊断多是在血栓形成后进行，这样只是治疗血栓病，并不能起到预防的作用。我们考虑，在血栓病发生前，是否可以通过某些指标判断出可能会发生严重血栓性疾病的人群，进而在其发生血栓前进行预防治疗。出于这样的思考，我们的团队就考虑开展早期诊断方面的研究。在此之前，我们也做了很多的探索性研究，包括血液指标等方面，结果发现血栓性疾病是与遗传有密切关系的疾病。最终，我们考虑可以通过研究中国人群的血栓遗传规律来寻找血栓性疾病的预防方法。

在血栓病的治疗上，使用的溶栓剂、抗凝剂等药物的特异性都不强，如溶栓剂在溶解血栓的同时也会水解纤原蛋白，当溶栓剂用量过大时就会引起出血，用量小则不能达到溶栓的效果。而且溶栓治疗也受发病时间的限制，当血栓形成时间过长，溶栓效果就会降低，风险增高，因此，血栓多数情况下属于局部事件，并不需要全身都使用高浓度的药物。所以，我们考虑可否利用靶向治疗的方式将药物运送到血栓的发生部位，这样应用药物的效果会更好。基于临床实践中最重要的两个问题，我们开始运用早期诊断和靶向治疗的方式进行血栓性疾病的防治研究。

《门诊》

请问“血栓性疾病的早期诊断和靶向治疗”项目的主要研究内容是什么？目前已经获得了哪些研究结果？

胡豫教授

“血栓性疾病的早期诊断和靶向治疗”项目主要是围绕中国人血栓病遗传背景、血管和血小板抗栓靶点、弥散性血管内凝血的规范诊治进行了系统的临床和基础研究。近年来，我们研究发现，中国人群的静脉血栓形成，在遗传规律上与国外相比存在较大差异。国外人群的遗传改变在中国人群身上都不会发生，而中国人群的遗传改变在国外人群身上也不存在。具体而言就是人体的抗凝蛋白系统（包括蛋白S、蛋白C及抗凝血酶）是抑制血栓形成的重要平衡系统。由于遗传因素的影响，如果发生基因突变，就会使得这些蛋白的含量或活性发生改变，这也是引发血栓的遗传因素。这个研究结果对于临床上对血栓性疾病的预防及诊断都提供了很好的技术支持。若可以通过基因检测（如测序技术）预测患者属于易栓人群，并了解到是哪种蛋白发生了基因突变，就可以预测抗凝蛋白的活性会受到怎样的影响，根据预测的结果，采取对应的防治措施（提前抗凝、长期抗凝等）就能够大大降低血栓的发生率。

在靶向治疗方面，我们探索出了一个针对血管内皮表面组织因子为靶点的纳米系统，该系统能够把干预组织因子表达的药物及溶栓剂等定向运送到血栓局部，起到控制血栓形成或溶栓的作用。目前该研究在中国的试验已取得了较好的进步，已经申请了专利，现在正处于开发可用的临床药物阶段，若可以开发出临床可用的药物，我国在血栓性疾病的靶向治疗方面就可以迈出较大一步，进而造福更多的血栓性疾病患者。

《门诊》

我们知道，血栓主要分为动脉血栓和静脉血栓。请您从机制的角度分别阐述动脉血栓和静脉血栓的发病机制及治疗原理。动脉血栓与静脉血栓在治疗方面有哪些异同点？

胡豫教授

临床上，按照血栓发生的部位分为动脉血栓和静脉血栓，从发生的部位及危害程度考虑，两者还是有很大差异。动脉血栓发生的部位多是脑动脉、冠状动脉，这是比较常见的。一般来讲，动脉血栓形成从发病机制上考虑，多与血小板的过度活化有关。所以，临床上的治疗主要是应用抗血小板药物抗血小板治疗。目前常用的抗血小板药物有阿司匹林、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、P2Y12受体抑制剂等。阿司匹林是抗血小板治疗的基石药物，替格瑞洛是新型抗血小板药物，其不经肝脏代谢，所以它主要从干扰血小板的功能来起防治作用。而静脉血栓的发生部位主要是下肢为多，下肢出来后就回到肺栓塞，其主要是抗凝蛋白缺陷为多。我们发现，大约有26％的患者会找到这些遗传上的改变。静脉血栓主要是靠用低分子肝素，华法林或者新型口服抗凝药物等进行抗凝治疗。从治疗方法上看，动脉血栓与静脉血栓也是相同的。

《门诊》

我们知道，对于血栓性疾病的防治，药物治疗是基石。临床上针对静脉血栓与动脉血栓治疗的药物分别有哪些？从机制角度考虑，不同类型抗栓药物治疗的靶点分别是什么？

胡豫教授

目前临床上的抗栓药可分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶栓药。由于静脉血栓与动脉血栓形成机制不同，因此两者使用的抗栓药物也各有侧重。静脉血栓是由于内皮系统在异常血流（通常是血流缺失）、血液成分的异常改变（促凝物质增多造成的易栓症）以及内皮细胞的损伤等原因造成内皮细胞由发挥抗凝向促凝转变所致。因此，静脉血栓的治疗多以抗凝血药为主，华法林是目前最常用的抗凝药物，主要用于静脉血栓栓塞（VTE）的治疗以及心房纤颤与心脏机械瓣膜置换后血栓的预防。而动脉血栓是由于粥样斑块破裂部位富含血小板血栓形成，阻断血流，造成供血不足所致，因此，针对动脉血栓的药物多以抗血小板聚集药为主。我国现在常用的抗血小板药物为阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛等。

由于氯吡格雷抵抗相当常见，部分患者服药后血小板仍呈高反应性或仍发生血栓事件。氯吡格雷在体外无抗血小板作用，在体内肝脏细胞色素P酶系统多种酶（主要为CYP2C19）的作用下，经两次代谢，15％转变成有活性的硫醇代谢物，另外85％经羧酸酯酶（CES1）降解为无活性的羧酸衍化物。血液中有活性的氯吡格雷代谢物与血小板表面P2Y12受体不可逆性结合，抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集与活化。临床研究显示，CYP2C19*2携带者服用氯吡格雷后血小板仍呈活化状态，聚集反应强，心脏缺血置入冠脉支架患者血栓事件的发生率比CYP2C19*1携带者增高3倍。替格瑞洛是一种新型抗血小板药物，其分子结构为非噻唑吡啶类药物，是非前体药物，能直接可逆性地抑制血小板活化，不需要肝脏代谢激活即可发挥抗血小板作用，不受细胞色素P酶系统的影响，与P2Y12受体可逆结合，停药后，其抑制血小板作用随血浆浓度的降低而减弱；其作用效果不受人群的CYP2C19基因功能影响。氯吡格雷和替格瑞洛这两种药物的作用点不同，阻断血小板的途径也不同，从靶向治疗的角度考虑，替格瑞洛实际上也算是一种靶向药物。

《门诊》

由于我国医疗资源分布不均衡，全国各地医务人员对于血栓性疾病的防治观念与水平存在着很大差异，血栓性疾病患者不能得到及时和规范化诊治的情况时有发生。为此，卫计委特别设立了“血栓防治示范基地”。此次会议上对华中科技大学同医院进行了授牌仪式。您认为“血栓防治示范基地”的设立对于血栓病的预防及治疗具有怎样的意义？在您看来，该项目在贵院施行，未来对于湖北省乃至周边地区血栓病的救治会有怎样的帮助？

胡豫教授

我院第一批授予的“血栓防治基地”，其目的是通过基地的示范作用，进而推动血栓病防治体系的建设。我院过去在这方面已做了一些工作，但是在系统性、广泛性及精确性方面还有很大的改进空间。作为第一个以血液科牵头的“血栓防治示范基地”，为了推动血栓性疾病规范化体系的建设，未来我们还有许多工作要做。对于血栓病的防治重要性，大家都有所了解，但是对于规范化的防治体系建设还没有完全统一的标准，这将是我们接下来首先要完成的工作。其次，我国现在之所以在某些规划和防治上面还难以达成统一意见，主要还是缺少相关的数据积累。今后我们会利用我们的科研优势，在规范化治疗的基础上，以临床多中心观察研究的方式，积累大数据，为完善我国血栓性疾病的防治体系贡献更多有中国特色的临床数据。我们的团队不仅是临床治疗中心，同时还是研究中心，在中国人血栓遗传规律的研究方面具有非常丰富的经验，现在这项研究已经深入到各医院中，今后可以做更多更深入的研究，这些研究对于临床实践会更具有现实指导意义。

《门诊》

我们知道，您身兼多职，在这样繁忙的情况下，您是如何协调各方面工作的？在您看来，临床医师应如何更好的协调基础研究及临床实践方面的工作？学科的发展离不开团队的搭建，作为团队负责人，对于人才的培养，您有哪些好的建议？

胡豫教授

对临床医师而言，工作比较繁忙，要做好临床与科研工作，需要将二者有效结合起来，才能够在有限的时间内解决实际的临床问题。像我们团队开展的早期诊断和靶向治疗研究，最初的来源都是临床实践。临床医师做科研工作要有计划、有重点的投入，这样才能使研究成果指导临床实践。由于我们团队在中国人群易栓症诊断方面做的研究比较深入，医院遇到反复发生血栓或血栓原因诊断不明确的，若怀疑有遗传因素存在的，都会将标本送至我院，我们帮助做相关检测，这样在解决临床问题的同时也为我们的研究积累了更多数据。将临床与科研相结合得出的结果会更具精准性，临床科研不能离开临床实际。

真正好的临床研究不可能是个人独自完成，而是需要团队所有成员共同协作。对于团队建设而言，最重要的还是团队人才的培养。我们的团队就是一个多学科团队，团队成员有临床医师、专门的科研人员，实验室工作人员。作为团队负责人，个人认为好的科研团队就是要能够各显其能，能够让所有人员发挥各自的优势，在此基础上，再定期开展学术讨论、交流会议，让团队成员经常交流、相互配合，进而将所有资源都充分利用起来，这样得出的研究结果会更有说服力，才能更好地指导临床工作，造福更多人。

医师简介

胡豫华中科技大学同医院主任医师、教授、博士生导师

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