来源于《中国药师》

苏强，主管药师，执业药师，重庆医科大学硕士研究生，抗感染药物临床药师。

年3月-年3医院完成内分泌临床药师规范化培训；年5月-年7医院完成临床药师带教师资培训，取得抗感染药物专业带教师资格。国家卫生计生委临床药师培训基地抗感染药物专业带教老师。医院药物基因组检测个体化用药指导项目技术负责人。南充市药事质量控制中心专家组成员。南充市首届食品药品安全专家委员会委员

主持南充市科技局科研项目1项，主研四川省科技厅、四川省卫计委科研项目2项，参编专著2本，发表专业论文16篇。

专业特长：抗感染药物临床合理应用指导，内分泌系统药物临床合理应用指导，药物基因组学检测与个体化用药指导。

医院临床药师苏强在四川省药学年会上的精彩演讲

摘要目的：研究川东北地区汉族人群中冠状动脉粥样硬化性心脏病并行支架植入术患者CYP2C19基因多态性与氯批格雷抵抗（CR）的相关性。方法：前瞻性纳入诊断为冠心病并择期行PCI治疗（首次）患者，采取血标本，利用荧光染色原位杂交测序检测系统确定基因型，根据不同基因型对患者进行分组。分别于服用氯吡格雷前、后测定ADP诱导的最大血小板聚集率（MAP）。结果：入组例患者中，快代谢组52例（47.3%）；中间代谢组42例（38.1%）；慢代谢组16例(14.6%)。服药前3组不同代谢型患者血小板聚集率基础值差异无统计学意义(P=0.)。服用mg负荷量氯吡格雷后24小时,3组患者血小板聚集率(17.74±5.87%vs21.44±8.71%vs27.05±8.83%,P=0.)及降低幅度(20.08±5.94%vs18.87±4.72%vs11.54±2.94%,P=0.01)均有显著性差异。中等代谢组及慢代谢组血小板聚集率均较快常代谢组高，降低幅度均较快常代谢组小。例患者中发生CR21例（19.1%），其中三组代谢型发生CR的例数分别为2例(3.8%)、12例(28.6%)、7例(43.8%)，分布差异有统计学意义(P＜0.)，中等代谢组及慢代谢组患者更容易发生氯吡格雷抵抗，尤以慢代谢组为甚。结论：川东北PCI患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗存在相关性，慢代谢基因型患者常规使用氯吡格雷抵抗风险高疗效较差。

关键词：CYP2C19；基因多态性；氯吡格雷；血小板聚集率

InvestigationofRelationshipofCYP2C19GenePolymorphismstoClopidogrelResistanceinpatientswithPCIinNorthSichuan

SuQiang,YangSiYun,WangLongFei,TangJie

(NanchongCentralHospital,TheSecondAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong,SichuanChina)

Abstract:ObjectiveToinvestigatetherelationshipofCYP2C19genepolymorphismstoclopidogrelresistanceinthepatientsofcoronaryatheroscleroticheartdisease(CAHD)whoacceptpercutaneouscoronaryintervention(PCI)inChineseHanpopulationofNorthSichuan.MethodPatientswithCAHDundergoingPCIwererecruited.UsetheFluorescenceinsituhybridization(FISH)technologytogenotypetheCYP2C19genepolymoiphismsinallthepatients.Accordingtothedifferentgenotypeforgroupingpatients.DetecttheMaxPlateletaggregationratefor2timeswhilebeforetakeclopidogrelandafter24hoursoftakemgloadingdoseclopidogrel.ResultThepatientsweredividedintothreegroups:Therewere52(47.3%)patientsdividedintoExtensivemetabolizersgroup,42(38.1%)patientintoIntermediatemetabolizersgroup.Poormetabolizersgroupcontaintherestof16(14.6%)patients.After24hoursoftakemglordingdoseclopidogrel,IntermediatemetabolizersgroupandPoormetabolizersgroupbothhavehigherMPAthanExtensivemetabolizersgroup(17.74±5.87%vs21.44±8.71%vs27.05±8.83%,P=0.),whilehavelesserreductionofMPA(20.08±5.94%vs18.87±4.72%vs11.54±2.94%,P=0.01).CRwaspresentin21patients（19.1%）ofPCIpatients,Thereware2patients(3.8%)haveCRexpressioninExtensivemetabolizersgroup,12patients(28.6%)inIntermediatemetabolizersgroup,7patients(43.8%)inPoormetabolizersgroup.ThedifferenceofCRdistributionamongthethreegroupswassignificative(P＜0.).ConclusionsTherewasarelationshipofCYP2C19genepolymorphismstoclopidogrelresistanceinthepatientsofCAHDwhoacceptPCIinChineseHanpopulationofNorthSichuan.TherewasahighriskforCRandpooreffectforclopidogrelinthePoormetabolizersgroup.

Keywords:CYP2C19;GenePolymorphisms;Clopidogre;PlateletAggregationRate

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention，PCI)，已成为目前治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要方法之一。目前，行PCI术患者口服双联抗血小板药物治疗为PCI围手术期抗血小板和术后预防血栓事件的指南推荐药物[1]，但是氯吡格雷抗血小板反应存在很高的个体差异性[2]。氯吡格雷反应性个体差异的发生机制是目前研究比较热门的课题，但仍缺乏深入的研究揭示其确切的发生机制。最新的研究表明，临床多因素的相互作用、细胞因素以及遗传因素等共同作用导致氯吡格雷反应个体差异的发生[3]。而多数专家学者的相关研究表明，遗传因素是最重要的、也是所占的比重最大的影响因素[4]。CYP2C19酶是氯吡格雷体内代谢为活性产物产生治疗作用的一个关键酶，而该酶基因多态性可能影响氯吡格雷活性转化能力从而对其治疗产生影响。因此，本研究旨在通过检测川东北地区PCI患者CYP2C19基因多态性与服用氯吡格雷前后血小板聚集率变化，以期探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性，为临床个体化给药提供依据。

1.资料和方法

1.1研究对象前瞻性纳入年6月-年4月于我院心内科明确诊断为冠心病并择期行PCI治疗（首次）患者。纳入标准：汉族患者，年龄大于18岁，PCI术前均给予负荷剂量拜阿司匹林（mg/片，拜耳医药保健有限公司，批号：）mg，氯吡格雷（75mg/片，赛诺菲杭州制药有限公司，03）mg。术后维持剂量拜阿司匹林mg.d-1，氯吡格雷75mg.d-1，无其他心血管疾病。

排除标准：（1）具有抗血小板治疗禁忌症；（2）对阿司匹林及氯吡格雷成分过敏或不能耐受，（3）住院前服用过阿司匹林及氯吡格雷，行PCI术前使用Ilb/IIIa受体拮抗剂；（4）住院期间必需服用PPI制剂及其他需经CYP2C19代谢药物者；（5）严重的肝肾功能损害者(血转氨酶超过正常2倍以上，血肌酐mmol.L-1)，严重心力衰竭或左室射血分数30%；(6)凝血功能障碍，半年内有卒中或出血性疾病，近期有出血史、输血史或者肝素诱发血小板减少症患者；（7）近期拟行外科手术，其他介入治疗禁忌症。

1.2基因型检测本研究应用荧光染色原位杂交测序检测系统（微测序基因分析系统，西安天隆科技有限公司，TL-II型），直接读取血液白细胞中的目标SNP位点。样本处理：抽取3ml静脉血于EDTA抗凝管中上下颠倒混匀，再取μl加入到事先配置好的NH4Cl预处理液离心管中，0r.min-1离心5min；吸走残余液体，加入1mL生理盐水彻底重悬白细胞，然后室温0r.min-1，离心5min；将残余液体吸干净，向富集有白细胞的离心管中加入μlPHARM-GENE01SNP分析保存液，用移液器反复吹打混匀直至成透明无团块状，室温静置20-30min；各取1ul经上述流程处理后的白细胞样本，分别加入到CYP2C19*GA(rs)、CYP2C19*GA(rs)、CYP2C19*CT(rs)PHARM-GENESNP分析样品处理试剂，震荡混匀，短暂离心；将待检测的样品处理试剂按照相应序号位置，置于实时荧光检测仪中，选择检测基因类型，开始检测。

1.3血小板聚集率测定分别于冠脉造影服用氯吡格雷前和服用mg负荷剂量氯吡格雷后24小时取静脉血，按照美国海伦娜AggRAM血小板聚集仪

标准操作规程（AggregationRemoteAnalyzerModule,AggRAM,），分别测定静脉血ADP诱导的最大血小板聚集率(ADP、海伦娜血小板聚集仪均为美国海伦娜实验室产品HelenaLaboratories)。若服药后ADP诱导的最大血小板聚集率较基线水平下降小于10%，定义为氯吡格雷抵抗(CR)。

1.4统计学分析

应用SPSS19.0软件行统计学分析，计量资料用±S表示，两组间的计量资料比较采用t检验，多组间血小板聚集率比较采用方差分析，如有差异再用t检验进行两两比较,计数资料采用χ2检验，，P﹤0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1代谢型分组情况

共入组例患者，根据基因型分布分为快代谢组即携带野生型基因(*1/*1)，共52例（47.3%）；中间代谢型即携带突变杂合型基因(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)，共42例（38.1%）；慢代谢型即携带突变纯合型基因(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)，共16例(14.6%)。3组患者在性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂水平、血小板计数，质子泵抑制剂、钙通道阻滞剂、他汀类药物使用比例方面均无显著性差异，表1。

表13组患者临床基础资料比较(±S)

快代谢组（n=52）

中间代谢组（n=42）

慢代谢组（n=16）

P

年龄

58.7±6.29

59.4±6.7

57.9±6.5

0.

男/女（n/n）

36/16

28/17

13/9

0.

高血压n（%）

40（76.9%）

34（81.0%）

12（75.0%）

0.

糖尿病n（%）

18（34.6%）

14（33.3%）

5（31.3%）

0.

吸烟史

12（23.1%）

11（26.2%）

5（31.3%）

0.

胆固醇（mmmo/L）

4.69±0.77

4.87±0.81

4.96±0.93

0.

甘油三醋(mmol/L)

1.75±0.73

1.82±0.72

1.94±1.0

0.

低密度脂蛋白(mmol/L)

3.24±1.28

3.54±1.34

3.71±1.16

0.

高密度脂蛋白(mmol/L)

1.19±0.35

1.28±0.46

1.17±0.52

0.

PPIn（%）

5（9.6%）

5（11.9%）

2（12.5%）

0.

CCBn（%）

18（34.6%）

15(35.7%)

6（37.5%）

0.

ACEI/ARBn（%）

30（57.7%）

26（61.9%）

12（75%）

0.46

他汀类n（%）

45（86.5%）

39（92.9%）

14（87.5%）

0.

2.2不同代谢型患者MAP水平

服药前3组不同代谢型患者血小板聚集率基础值差异无统计学意义(P=0.)。

服用mg负荷量氯吡格雷后24小时,3组患者血小板聚集率(17.74±5.87%vs21.44±8.71%vs27.05±8.83%,P=0.)及降低幅度(20.08±5.94%vs18.87±4.72%vs11.54±2.94%,P=0.01)均有显著性差异。中间代谢组及慢代谢组血小板聚集率均较快代谢组高,降低幅度均较快代谢组小。由组间比较可见,与快代谢组相比，中间代谢组血小板聚集率高(P=0.),降低幅度小(P=0.62),但差异无统计学意义；慢代谢组血小板聚集率更高(P=0.),降低幅度亦更小(P＜0.),差异有统计学意义。同时，相比于中间代谢组,慢代谢组的血小板聚集率更高(P=0.),差异无统计学意义,降低幅度更小(P＜0.),差异有统计学意义,详见表2。

表23组患者血小板聚集率比较

快代谢组（n=52）

中间代谢组（n=42）

慢代谢组（n=16）

P

服药前

基础MAP（%）

38.63±8.78

40.43±8.91

39.21±5.53

0.

mg负荷量后24hMAP（%）

17.74±5.87

21.44±8.71

27.05±8.83a

0.

mg负荷量后24hMAP降低幅度（%）

20.08±5.94

18.87±4.72

11.54±2.94ab

0.01

组间比较：与快代谢组比较aP0.05；与中代谢组比较：bP0.05。

2.3不同代谢型与氯吡格雷抵抗发生率

名患者中发生CR21例（19.1%），其中三组代谢型患者中发生CR的例数分别为2例(3.8%)、12例(28.6%)、7例(43.8%)，分布差异有统计学意义，其中与快代谢组相比，中间代谢组（P＜0.，χ2=11.）和慢代谢组（P＜0.，χ2=16.）氯吡格雷抵抗发生率更高，差异有统计学意义。另外，相比中间代谢组，慢代谢组氯吡格雷抵抗发生率更高（P=0.27，χ2=1.），但差异无统计学意义，详见表3。

表33组患者氯吡格雷抵抗发生情况

快代谢组（n=52）

中间代谢组（n=42）

慢代谢组（n=16）

P

CR

2(3.8%)

12(28.6%)a

7(43.8%)a

＜0.

NCR

50(96.2%)

30(72.4%)

9(56.2%)

组间比较：与快代谢组比较aP0.

3.讨论

氯吡格雷是一种前体药物，约85%通过羧酸酯酶水解形成无活性代谢物，而最后只有15%通过肝细胞色素P酶代谢为氯吡格雷的活性硫醇类产物产生抗血小板聚集的作用，而血浆氯吡格雷活性代谢产物水平的差异是影响氯吡格雷抗血小板药效的主要因素，随着冠心病发病率的逐年增加，氯吡格雷临床应用亦日益增多，氯吡格雷反应个体性差异受到了全世界广泛的







































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