预防骨科大手术深静脉栓塞的药物治疗与物理治疗研究

李健肖扬黄暾昇伍旭辉

医院骨科

摘要:骨科大手术后深静脉血栓栓塞症(deepvenousthromboembolism,DVT)的

发生率在亚洲大约是43%，是患者围手术期死亡的主要原因之一，医院内非预期死亡的重要原因。国内外多部血栓形成预防指南已经对骨科大手术后常规预防静脉血栓形成达成了共识。目前关于DVT的预防手段主要有基本预防、物理预防和药物预防。本文主要总结药物预防和物理预防在预防骨科大手术后深静脉形成的临床应用效果以及国内外的研究进展，着重从有效性和安全性这两个角度对各种抗凝药物进行综合衡量比较。从而为临床医生在骨科大手术后选择血栓形成预防方案提供参考。

关键词：骨科大手术深静脉血栓栓塞药物预防物理预防

“骨科大手术”特指人工全髋关节置换术(totalhipreplacement,THR)、人工全膝关节置换术(totalkneereplacement,TKR)和髋部周围骨折手术(hipfracturessurgery,HFS)。而静脉血栓形成（venousthromboembolism,VTE）包括深静脉血栓形成（deepvenousthromboembolism,DVT）和肺栓塞（pulmonaryembolism,PE）[1]。在各种大型的骨科大手术中，由于深静脉血管内皮受损，血流速度减慢，血液处于高凝状态，导致血液不正常地在深静脉内凝结，从而引起静脉回流障碍，此即DVT。随着骨科大手术数量的增加,DVT的发生数量也相应地增加。Piovella等[2]调查发现在亚洲7个国家19个骨科中心例人工全髋、人工全膝关节置换及髋关节周围骨折手术后DVT发生率大约为43.2%(/)。预防DVT的发生已经变得越来越重要。目前关于DVT的预防手段主要有基本预防，物理预防和药物预防。国内外多部血栓形成预防指南已经对骨科大手术后常规预防静脉血栓形成达成了共识，其中最著名两部是ACCP（AmericanCollegeofChestPhysicians）和AAOS（AcademyofOrthopedicSurgeons）的血栓形成预防指南[3-4]。但最优的DVT预防策略依然存在争议。在我国，《中华骨科杂志刊》刊登的《预防骨科大手术深静脉血栓形成指南（草案）》已成为国内临床骨科大手术后的常规治疗措施。一项关于国内骨科大手术血栓预防情况的调查[5]表明：在骨科大手术后，大约57.6%外科医生经常采取多种手段联合预防血栓形成并且出血是他们在血栓形成预防过程中最重视的一个问题。由于对出血并发症的过度担忧，并非所有病人都能够接受适当的预防治疗。DVT预防的关键是平衡治疗效果和出血风险之间的关系。

药物治疗

药物治疗是预防DVT的主要手段，已经有明确的临床数据表明抗凝药物与DVT发生率的降低和相关并发症存在密切关系。出血风险是抗凝药物应用的最主要的限制。目前预防DVT的主要抗凝药物有阿司匹林，低剂量普通肝素，低分子肝素，华法林，Xa因子抑制剂。其中达比加群，阿哌沙班，利伐沙班等新型口服抗凝药物与注射抗凝药物相比有起效快，半衰期短，药物相互作用小，无须常规监测等优点。ACCP血栓形成指南（第9版）[6]推荐骨科大手术后预防血栓药物是：低分子肝素，磺达肝癸钠，阿哌沙班，达比加群，利伐沙班，维生素K拮抗剂（常规监测国际标准化比值INR在2.0~3.0之间）或者阿司匹林。而AAOS血栓形成指南（年）[7]推荐的是低分子肝素，磺达肝癸钠，维生素K拮抗剂（常规监测国际标准化比值INR≤2.0）或者阿司匹林。下面将从有性和安全性这两个角度对各种抗凝药物进行综合衡量比较。

阿司匹林

在骨科大手术的血栓预防中，阿司匹林是一种有争议的抗凝药物。阿司匹林是过去三十年受欢迎的预防血栓的抗凝药物。它在北美被广泛地使用，但在欧洲却很少被使用[8]。过去版本的ACCP血栓形成预防指南和ASSO血栓预防形成指南[3-4]在关于阿司匹林是否可以作为药物预防的抗凝药物意见不一，前者推荐不使用，而后者推荐使用。但是最新版本的ACCP血栓预防形成指南（第9版）[6]又含蓄地支持阿司匹林的使用，ASSO依然坚持推荐使用阿司匹林。

目前为止样本量最大的一项比较低分子肝素和阿司匹林的回顾性研究

[9]发现，在例THA病人中，阿司匹林组和低分子肝素组的DVT发生率分别为0.99%和0.94%，两者的抗凝效果基本相同。总的来说，目前关于阿司匹林在预防DVT的研究依然不是很多，虽然最近ACCP和AAOS都推荐使用阿司匹林[6-7]，这给使用阿司匹林预防VTE的医生感到更有依据和可靠性，但依然不能说服质疑阿司匹林的抗凝效果的医生。

现在越来越多的研究在评价阿司匹林在联合治疗中的抗凝效果。JiangYi等

研究[10]发现在例TKA病人中，联合阿司匹林和物理预防组的较联合低分子肝素和物理预防组的病人的DVT发生率低（16.7%vs18.3%,P=0.）,没有明显统计学证据说明阿司匹林的在联合预防中的比低分子肝素的抗凝效果差。他们发现在联合预防中应用阿司匹林可以降低费用，和出血风险，而且无须注射。但目前关于阿司匹林在联合治疗中的抗凝效果的研究大都样本量太小，需要更多研究。

尽管关于大出血的定义依然存在争议，但有研究[11]比较了阿司匹林与普通肝素，低分子肝素，华法林的出血风险，统计发现它们的出血风险没什么区别，但有些研究[12]认为阿司匹林的手术部位的出血事件发生率比低分子肝素低

（P0.）。目前还没有充分的证据说明阿司匹林相对其它抗凝药物更有效较低出血风险。

低剂量普通肝素

肝素是骨科大手术后预防物DVT使用历史最久的抗凝药物。但由于每天要皮下注射2到3次，而且常伴有肝素诱导的血小板减少症，需要以调整剂量，现在普通肝素的越来越少被使用。现在很多临床指南已经很少推荐使用普通肝素[13]。

Leyvraz等[14]报道欧洲28个骨科中心的例THA病人在手术后10天进行了静脉造影检查，结果显示普通肝素组的病人DVT发生率是16%，而低分子肝素是12.6%（P=0.45）。特别是在下肢近端DVT的发生上，低分子肝素要低好多（2.9%vs13.1%,P0.）。两组病人的出血风险都很低，基本相同。

低分子肝素

低分子肝素是普通肝素通过物理，化学或者酶解方法裂解得到的[15]。目前低分子肝素药物主要有：依诺肝素，达肝素钠，亭扎肝素。其中，只有依诺肝素，达肝素钠适用于骨科大手术后[16]。目前低分子肝素已经成为骨科大手术预防VTE的金标准。在国内，徐起琴[17]将94例骨科大手术患者随机分为试验组和对照组，试验组于术后6~8h开始预防性使用低分子肝素（2U/d）进行7~10天干预，然后根据患者临床症状，彩色多普勒超声及静脉造影检查确定患者有无DVT发生。结果显示试验组术后2例患者出现DVT，发生率为4.26%；对照组术后共有10例患者发生DVT，发生率为21.28%。所以骨科大手术后早期预防性使用低分子肝素，以及采用合理的护理措施可降低术后DVT的发生。

一项meta分析[18]比较了依偌肝素与几种新型抗凝药物（利伐沙班，阿哌沙班，达比加群）的抗凝有效性和安全性。结果显示新的抗凝药物的抗凝效果更好，但增加了出血风险。与低分子肝素相比，利伐沙班的相对风险是0.48,达比加群是0.71，阿哌沙班是0.82。在安全性上，利伐沙班明显提高了出血风险，与低分子肝素相比，相对风险是1.25。达比加群则没有明显提高出血风险，相对风险是1.12。但阿哌沙班却降低了出血风险，相对风险是0.82。综合衡量有效性和安全性，低分子肝素与这些新型抗凝药物没有什么明显区别。

另一项先前比较在THA病人中依偌肝素和华法林的有效性的研究[19]结果显示依偌肝素组的DVT发生率较华法林组低（13.6%vs20.6%）。在ACCP血栓形成指南[20]中除出血高风险或不能注射的病人以外，单一的抗凝药物最推荐使用低分子肝素。

华法林

华法林是维生素K拮抗剂。自从年就已经作为针对多种适应症的抗凝药在美国广泛适用[21]。它是第一种口服抗凝药。但是由于出血风险，可能的药物相互作用，和需要持续的检测，它的使用受到了限制。

在多项临床试验中[22-26]，比较了华法林和低分子肝素对TKA病人的预防效果，结果显示所有研究都表明低分子肝素预防DVT更有效（P0.05），但在预防PE上，没什么区别。此外，相对低分子肝素，华法林降低了出血风险，尽管统计学差异不是很显著（P0.05）。

Xa因子抑制剂（磺达肝癸钠（Fondaparinux），利伐沙班(rivaroxaban)，阿哌沙班(apixaban)）

Xa因子抑制剂有两种，一种是直接抑制剂，另一种是间接抑制剂。磺达肝

癸钠属于Xa因子间接抑制剂。它具有戊多糖结构，是人工合成的，有高选择性

的特点。多项研究表证明，磺达肝癸钠的抗凝效果优于低分子肝素[6]，虽然增加了大出血的事件发生率（P=0.）。虽然ACCP血栓形成预防指南

[6]也将其作为THA和TKA手术后血栓预防的推荐药物之一，但它的使用依然需要根据对出血风险的评估，它的推荐等级低于低分子肝素。而且其成本-效益尚不确定。Wade等[27]认为髋部骨折抗凝7天时依诺肝素的成本-效益优于磺达肝癸钠，而扩展抗凝时磺达肝癸钠更能节省花费。Gordois等[28]的研究发现，与依诺肝素相比，磺达肝癸钠更为有效，成本更少。Capri等[29]比较了在骨科大手术后扩展抗凝至术后30天依诺肝素与磺达肝癸钠成本-效益成本-效益，发现在术后30天，术后1年和术后5年时分析磺达肝癸钠的成本效益都优于依诺肝素，远期收益更为有效。

直接Xa因子抑制剂是通过阻塞Xa因子的活性位点，阻止它与底物的相互作用而发挥抗凝作用的，包括利伐沙班（rivaroxaban），阿哌沙班（apixaban），依度沙班（edoxaban），贝曲西班（betrixaban）。利伐沙班（rivaroxaban），阿哌沙班（apixaban）跟磺达肝癸钠一样在ACCP血栓预防形成指南[6]是同等级推荐。虽然这些药物增加了抗凝效果但同时也增加了出血风险，所以ACCP和AAOS依然最优先推荐低分子肝素。

利伐沙班

利伐沙班是美国FDA批准的口服Xa因子直接抑制剂，无须日常的监测。现在已经有4项随机实验[30-33]评价利伐沙班作为预防VTE药物在关节置换手术中的有效性。Lassen等[30]研究发现每天口服10mg利伐沙班比每天注射40mg依偌肝素在降低TKA病人的VTE发生率上更有（RR=9.2%,P0.）。在大出血事件发生率上，两组没有显著区别（0.6%vs0.5%;P0.05）。

在国内，陈德强等[34]评估了骨科大手术后使用利伐沙班和依偌肝素预防DVT或PE的有效性及安全性。在年9月-年5月共例接受骨科大手术患者，其中例患者口服利伐沙班，每日10mg，例患者皮下注射依偌肝素，每日40mg,将两组对比研究终点事件，包括DVT，出现伤口并发症，再度入院，需要出血，主要的和次要的非手术相关出血事件及死亡。结果利伐沙班组和依偌肝素组两组间VTE的发病率、输血和再入院率差异物统计学意义，次要出血事件的发生率分别为2.1%和5.8%，伤口并发症发生率分别为2.9%和5.7%。他们得出结论利伐沙班和依偌肝素在VTE或严重出血事件的发生率物明显差异。利伐沙班在次要出血事件和伤口并发症发生率略低，更为安全。

阿哌沙班

阿哌沙班是口服的Xa因子直接抑制剂，但没被美国FDA批准。MichaelRudLassen等[35]在比较阿哌沙班和依偌肝素对全膝关节置换病人的血栓预防效果的研究中阿哌沙班组TKA病人每次口服阿哌沙班2.5mg，每日两次，依偌肝素组TKA病人每次注射30mg，每日两次。两组病人的VTE发射率都很低，但阿哌沙班组的出血风险明显较低。在另一项的研究[36]中，阿哌沙班组TKA病人每次口服阿哌沙班2.5mg，每日两次，依偌肝素组TKA病人每次注射40mg，每日一次，MichaelRudLassen等发现阿哌沙班相比依偌肝素更有效降低VTE的发生和死亡率，对于非大出血风险，两组没有统计学差异。在THA病人的VTE研究[37]中，阿哌沙班组THA病人每次口服阿哌沙班2.5mg，每日两次，依偌肝素组THA病人每次射40mg，每日一次，结果也显示阿哌沙班相比依偌肝素更有效降低VTE的发生和死亡率。

达比加群

达比加群是第一个被批准的用于骨科大手术后血栓预防的Xa因子直接抑制

剂，它在2年首先被加拿大卫生部和欧盟药品管理局批准上市，现在已经在

超过75个国家使用。它特点是口服的，高特异性，有可逆转效果以及起效慢

[38]。在美国，它只能用于预防心房颤动和中风，而不是THA和TKA手术后的VTE预防。

Eriksson等[39]比较达比加群与依偌肝素（达比加群口服mg、达比加群口服mg、依偌肝素皮下注射40mg;所有组每天一次）的抗凝效果有效性和安全性。有效性是用有症状DVT，静脉血管造影检测出的DVT，或有症状PE来衡量的。安全性是用出血事件数来衡量的。结果显示达比加群口服mg、达比加群口服mg、依偌肝素皮下注射40mg的有效性（VTE总发生率和死亡率）分别是36.4%，40.5%，37.7%。大出血发生率在这三组中没有明显区别。

Ginsberg等[40]也发现这两中剂量的达比加群和依偌肝素（每次30mg，每天两次）对于全膝关节置换病人的出血风险没明显区别。基于以上的研究，ACCP血栓形成指南总结出达比加群跟低分子肝素在有效性和出血风险上相当。

口服抗凝药物

最近几年，口服抗凝药物成为新的研究热点。多种口服抗凝药已投入市场或处于临床试验中，如利伐沙班、阿哌沙班、ym、DU-、贝曲西班、达比加群、奥地帕西等。与低分子肝素和磺达肝癸钠等传统抗凝药物相比，口服抗凝不要需要注射，可以增加患者的依从性，尤其对于出院患者的VTE预防更具有优势，因为病人出院后抗凝要求安全，简单，方便，无须监测凝血机制；与华法林相比，其药效稳定，不需要检测[41-42]。临床试验表明多种口服抗凝药与低分子肝素相比具有相似或更好的VTE预防效果，但其成本-效益及可能存在的安全性问题仍需大量的研究来证实。

物理治疗

物理预防是指通过任何作用于患肢的压力仪器，来促使下肢静脉血流加速，避免下肢静脉血液滞留，降低术后下肢DVT发病率。包括梯度压力弹力（GCS）袜，间隙充气加压装置（IPC），足底静脉泵（VFP）等[1]。

ACCP血栓形成预防指南[6]指出作为物理治疗的辅助手段，对于高出血风险的病人，IPCD每天至少使用18个小时以上。AAOS血栓形成预防指南[7]推荐对合并有凝血异常疾病，有高出血因素的病人，使用物理预防，还建议对早先有VTE的病人联合物理治疗和药物治疗。

有几项研究发现物理预防，例如IPCD能快速有效把关节置换病人的DVT和PE的风险减少50%，而且没有任何出血风险。但是，患者出院后以及需要长时间的使用，给IPCD的使用带来了阻力。因此，需要便携式和电池式的设备让病人在家能方便使用。而且，使用监测芯片来帮助检测病人的依从性。Colwell等[43]对IPCD的预防效果进行研究，发现IPCD跟依偌肝素一样对下肢近端和远端的DVT和PE有相同的预防效果，而且出血风险大大地降低（1.3%IPCDvs4.3%LMWH）。但对于死亡率，两者没有明显区别。

宁宁等[44]对IPC预防DVT进行了meta分析，得出以下结论（1）IPC组DVT发生率低于空白对照组（OR=0.20，P0.0），（2）IPC组DVT发生率与低分子肝素组相比物明显差异（OR=0.70，P=0.44），（3）联合使用IPC组与低分子肝素组DVT发生率低于只使用低分子肝素组（OR=0.23，P0.）。此外，联合使用IPC与低分子肝素组DVT发生率低于联合使用逐级加压弹力袜与低分子肝素组（P0.）。目前尚无使用IPC后发生严重不良反应的报道。因此，采用IPC能有效预防DVT且安全。但这篇meta分析由于纳入研究质量不高，样本含量较少，上述结论尚有待进一步验证。

对于足底静脉泵预防骨科大手术后DVT效果的研究中，魏玲等[45]将例骨科大手术患者随机分为观察组（n=51）和对照组（n=49）,发现足底静脉泵观察组的DVT发生率为4%，而对照组是18%（P0.05）。因此足底静脉蹦可显著降低骨科大手术后DVT的发生率，并具有高度的安全性，值得在临床推广应用。

联合治疗

联合多种预防血栓形成手段能够有效增强预防VTE效果[46-47]。但是对于全关节置换手术，这种联合效果是否比单一手段更有效依然不是很清楚。Kakkos等[48]对联合治疗效果进行了meta分析，发现在个病人中，对于TKA病人，联合治疗组的DVT发生率是3.7%，而单一抗凝药物治疗组是18.7%(RR=0.27；P=0.03)。对于THA病人，DVT的发生率从单一抗凝药物治疗组的9.7%减少到间隙充气加压装置和抗凝药物组的0.9%（RR=0.17；P0.）。但是对于THA病人，联合抗凝药物和物理手段组的DVT的发生率8.7%与单一物理手段组的7.2%没什么区别。对于TKA的病人，尚缺少这方面的数据。为了明确联合治疗在骨科大手术的效果，需要进一步大样本的研究。

骨科大手术TDVT预防的初始时间

目前关于骨科大手术DVT预防初始时间依然不是很清楚。但骨科大手术DVT预防的初始时间的确定应该衡量抗凝药物的的最佳抗凝效果和与此相关的出血风险。骨科大手术DVT的病理形成机制为DVT初始预防时间的确定提供了理论基础。术前进行抗凝药物预防以及越接近手术时间能减小血栓的形成，但同时也增加了术中出血风险。术后进行抗凝药物预防虽然避免了增加术中的出血风险，但可能不能阻止手术期间血栓的形成。目前的临床指南[6-7]关于应该术前还是术后开始DVT预防并没有给出明确的推荐，应该根据不同的抗凝药物具体而定。

目前，低分子肝素已是各种临床指南最优先推荐的抗凝药物。欧洲的文献报道多在术前12h开始给药，而北美报道多在术后12~24h给药[49]。DVT的形成主要与骨科手术有关，术中促凝血的细胞碎屑被吸入静脉，诱发凝血酶产生。在手术未显露骨组织之前输入小剂量肝素可以明显降低凝血酶的活性，但是对凝血酶的产生则无效。相对在手术前12小时或手术后12到18小时，在临近手术只需平常一半剂量的低分子肝素的就能大大地降低VTE的风险[49]。

Hull等[50]对临近手术注射低分子肝素预防DVT的效果进行了研究，发现术前2小时，术后至少4h(平均6.6h)注射低分子肝素和术后口服华法林DVT发生率分别为10.7%，13.1%，24%，证明临近术前和术后早期使用低分子肝素的预防血栓效果比术后使用华法林好，但是术前使用低分子肝素的大出血发生率也增加了。Hull等[51]对低分子肝素初次注射时间进行了系统综述，统计分析发现当初给药选择在术前2h至术后6~8h时低分子肝素的预防效果最好。Strebel等[52]的Meta分析也发现临近手术（手术前后12h内）开始注射低分子肝素与术前12h和术后12~48h相比，静脉血栓发生率虽然下降，但是术后出血的发生率却增加了。

但是Raskob等[53]对临近术前和术后早期相同剂量的低分子肝素的抗凝效果进行了分析，发现术前应用低分子肝素易造成出血，且抗凝效果不如术后早期应用。而术后6小时内应用磺达肝癸钠，则不仅不能提高抗凝效果，而且还会增加出血风险。Papakostidis等[54]则认为，术后2~6h开始抗凝无益于提高预防效果，反而增加了出血风险，认为初次抗凝时间应该选择在术后6~9h。

总之，骨科手术后DVT预防初始时间应该根据临床指南，结合每个病人进行术前风险-效益综合考虑来确定。通常，抗凝药物的抗凝效果越好，出血风险也会越高，以及出血风险会随着预防初始时间距离手术时间越远而降低，当然抗凝效果也会随着下降。

骨科大手术TDVT预防的持续时间

目前关于骨科大手术后VTE药物预防的最佳持续时间目前依然不是很清楚。但DVT预防持续时间的确定应该综合衡量抗凝治疗中断后血栓复发的风险以及抗凝治疗伴发的出血风险。ACCP血栓形成预防指南（第8版）[4]推荐骨科大手术后血栓预防应该持续10天以上，全髋关节置换，全膝关节置换和髋部骨折的患者抗凝应扩展到术后10~35天。而AAOS[7]则认为应该仔细考虑评估患者血栓形成和出血发生的风险来决定抗凝持续时间。

围手术期DVT预防通常与住院的时间相一致，多数为10~14天。但是术后DVT的危险要持续到骨科术后5周。Bj?rnara?BT等[55]统计了骨科大手术后用低分子肝素抗凝的病人在6个月内血栓事件发生情况，发现在患者中血栓的事件发生在出院后占了70%，而且DVT在HFS手术后发生的中位天数是第24天，在THA手术后是第21天，TKA手术后是20天。这提示应该延长抗凝的时间，而且对不同的类型的骨科大手术，预防血栓持续时间应该不一样。

Hull等[56]对髋关节置换患者术后抗凝时间进行了Meta分析，发现安慰剂组血栓事件发生率为22.5%，而扩展抗凝组为7.9%，扩展抗凝显著降低了血栓事件的发生率。Prandoni等[57]比较住院内持续4周以上应用华法林抗凝的全髋置换患者的血栓预防效果，发现住院内应用组DVT发生率为5.1%，而持续应用组的DVT发生率为0.5%。结果显示延长抗凝时间，会降低血栓的发生。但另一方面又会相应地延长病人的住院时间，以及增加费用。值得注意的是，延长抗凝时间也可能会增加出血的风险。DianaM等[58]在对于骨科大手术后延长抗凝时间的meta分析中发现延长抗凝时间会增加全髋关节置换病人小出血事件的发生率。

对于不同可型的骨科大手术，抗凝时间也应该不一样。Eikelboom等[59]的meta分析显示，术后抗凝30~42天可显著降低髋膝关节置换术后的血栓发生率，但此效应在全膝关节置换患者中不如全髋置换明显。Heit等[60]的研究则发现术后抗凝5周不能降低全膝关节置换患者术后有VTE的发生率。这提示我们应该根据据临床指南，结合每个病人具体情况进行个性化抗凝预防。

参考文献

[1]中华医学会骨科学分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南.中华骨科杂志,,29(6):-.

[17]徐起琴.低分子肝素预防骨科大手术后深静脉血栓的疗效及护理.中国药业.,23:60-61.

[34]陈德强,贾世孔,王泓.利伐沙班预防骨科大手术术后深静脉血栓形成的有效性及安全性评价.天津医药.,02:-.

[44]宁宁,陈海霞,陈忠兰.周期性充气加压预防骨科大手术后深静脉血栓形成的系统评价[J].中国循证医学杂志,,04:-.

[45]魏玲,欧阳正兰,陈嫣红,陈伟莲,袁素琴,具翠芳.足底静脉泵预防骨科大手术后下肢深静脉血栓形成的效果观察[J].护理学报,,10:50-51.

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