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北京中科皮肤病医院 http://disease.39.net/yldt/bjzkbdfyy/index.html作者：学医枫 本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。 摘要 临床上明显的静脉血栓栓塞(VTE)在膜性肾病患者中发生的比例大约为7%。低白蛋白血症是VTE的独立危险因素，血白蛋白水平越低，VTE风险就越高。肾病综合征预防血栓的最佳抗凝疗法尚未得到证实，但新型口服抗凝药物已成为有吸引力的一个选择。在此，我们记录了一个被诊断为抗磷脂酶A2受体抗体阳性膜性肾病及复发性静脉血栓栓塞症的病人，给其特定量阿哌沙班作为治疗方案。阿哌沙班（一种Xa因子的抑制剂）治疗VTE的效果并不比华法林差。但，由于阿哌沙班需要与蛋白质高度结合，低白蛋白血症患者、肾病综合征患者的药代动力学和药效学可能会受到影响。 关键词：肾小球肾炎膜性肾病静脉血栓栓塞症/病因血清白蛋白分析引言 在美国，膜性肾病的发病率为每年12/百万，70-80%的患者存在针对足细胞抗原磷脂酶A2受体(PLA2R)的IgG4抗体。临床上，明显的静脉血栓栓塞（发生于7.2%的患者）是一种危及生命的并发症，当机体的血清白蛋白水平低于2.8g/dL时，静脉血栓栓塞风险得到显著升高。 口服抗凝剂(DOACs)是否为预防和治疗肾病综合征的最佳抗凝方案，目前仍有待证实。阿哌沙班(Apixaban)的疗效在普通VTE患者中得到了验证，但在肾病综合征患者中尚未得到很好的研究。 由于其与蛋白结合的性质，阿哌沙班的药代动力学(PK)和药效学(PD)可能受低蛋白血症影响而产生改变。在此，我们展示一个个案：一名抗PLA2R抗体阳性膜性肾病患者服用阿哌沙班而致使静脉血栓栓塞复发的例子。 个案报道 一名健康的51岁白人男性，因新发头痛、双下肢水肿而就诊，就诊时血压为/mmHg，影像学检查提示左腘深静脉有急性血栓形成，该血栓延伸至股静脉、髂外静脉和下腔静脉。CT断层扫描显示存在包括右肺主动脉在内的双侧肺栓塞。 在接受肝素治疗后，他又接受了机械血栓切除术和为期4天的导管溶栓治疗，并行髂静脉支架置换术（因为合并髂静脉受压综合征）。出院后，继续服用阿哌沙班2.5mg/次，2次/天。 6周后超声复查结果显示陈旧性深静脉血栓形成，左股总静脉及髂外静脉部分再通，静脉内瘘未闭。之后，患者在短时间内病情恶化，出现双下肢水肿和阴囊肿胀。CT静脉造影显示左侧髂外静脉、股静脉和静脉内血栓形成，血栓从肾静脉下延伸至肝内静脉。医师将其抗凝治疗方案替换为磺达肝素，并把患者转入血管外科。 对该患者进行进一步检查后发现，该患者血清白蛋白为2.1g/dL，尿蛋白+++，尿蛋白肌酐比值(UPCR)为13.0g/g。该患者因为重复导管溶栓治疗而入院，入院时肌酐为0.88mg/dL，尿沉渣显示卵形脂肪体和脂肪铸型，总胆固醇为mg/dL，ANA、HIV、乙肝、丙肝、RPR均为阴性，补体C3、C4均在正常范围内，糖化血红蛋白为5.3%，血清蛋白免疫固定电泳结果为阴性。PLA2R抗体滴度出院时待定。 该患者接受了利尿剂、血管紧张素II受体阻滞剂和他汀类药物的治疗。由于近期在服用抗凝、溶栓药物，肾活检被推迟。医生给予其阿哌沙班5mg/次2次/天（从血液检查结果来看，之前阿哌沙班的血药浓度未达到治疗标准），直到出院。 两周后，该患者的血清白蛋白为2.0g/dL,尿蛋白肌酐比值（UPCR）仍高于13.6g/g。PLA2R抗体滴度升高至RU/mL(参考值19RU/mL:阳性)。前列腺特异性抗原为1.63ng/mL(参考范围0-4.0ng/mL)，结肠镜检无明显差异。被诊断为患有特发性膜性肾病(iMN)，并开始了为期6个月的周期交替性接受皮质类固醇治疗、口服环磷酰胺的疗程，同时继续服用阿哌沙班5mg/次，2次/天。 5个月后，患者血压状况、水肿情况都有所改善，UPCR降至5.0g/g。重复PLA2R抗体转阴（2RU/mL），但血清白蛋白仍然很低(2.6g/dL)。此后不久，他的左腿肿胀程度变得更重，d-二聚体升高至ng/mL(正常ng/mL)。多普勒超声显示：左股中下段出现新发DVT，股骨近端下肢DVT由慢性期转为急性期。 据病人所述，他坚持按时按量服用了阿哌沙班。但阿哌沙班血浆浓度的峰值(4-h)依然降低到50.4ng/mL[预测中位最大血浆浓度(Cmax):ng/mL(90%CI..3ng/mL)]。因此，医师建议患者停用阿哌沙班，重新开始使用磺达肝素。 之后，患者无进一步VTE，血清白蛋白有所改善（3.3g/dL）。PLA2R为阴性，总胆固醇为mg/dL。蛋白尿为7.1g/g。医生让其暂停抗凝治疗以进行肾活检。肾活检病理示：III期膜性肾小球病变伴局灶性和节段性肾小球瘢痕，轻度肾小管间质瘢痕。 患者接受了静脉利妥昔单抗的注射。一年后UPCR为4.3g/g。血清白蛋白仍高于3g/dL，患者不愿意停止抗凝治疗，继续服用磺达肝素。 讨论 年肾脏疾病:改善全球预后(KDIGO)指南建议，当血清白蛋白低于2.5g/dL，且伴有血栓形成风险(2C级)时，应考虑对肾病综合征患者使用华法林。 遵循KDIGO指南的研究表明，与其他肾小球疾病相比，iMN具有最高的VTE风险，诊断时血清白蛋白水平与风险呈负相关。最终，患者和医师必须一起权衡出血风险水平与抗凝治疗的潜在益处。 尽管近期有一些相关的成功案例的报道，但根据KDIGO指南，由于“没有足够的经验”，并不建议用抗凝剂对肾病综合征潜在VTE作预防性治疗。 在一般人群中，抗凝血剂对VTE预防效果不劣于华法林，且抗凝剂更不易导致颅内出血。 对于CKD患者，作为非瓣膜性房颤治疗的一部分，利伐沙班在预防卒中发作(0vs25)、DVTs(0vs5)和大出血(2vs8)方面优于华法林。抗凝剂还不受进食影响，起效迅速，不需要反复监测，对患者和提供者来说是一个有吸引力的选择。但需注意，达比加群和利伐沙班也许会增加消化道大出血的可能。 抗凝剂治疗低白蛋白血症的药代动力学/药效学、安全性和有效性尚不明确。只有35%的达比加群需要与血浆蛋白结合,而85%的阿哌沙班与利伐沙班需要与血浆蛋白结合，具体见表1，如下。 表1 由于药物活性成分是药物的未结合部分,因此先前的假设是，低蛋白状态(如肾病综合征)可能由于结合位点的减少而使药物毒性增加。我们使用液相色谱/串联质谱法(Labcorp,Burlington,NC,USA)测定了患者s4-h总阿哌沙班浓度(结合组分和非结合组分)。尽管患者自诉坚持服用阿哌沙班5mg/次，2次/天，但患者血药峰浓度的低于预期，仅为50.4ng/mL。根据AMPLIFY静脉血栓栓塞治疗试验，接受5mgBID剂量的患者的中位血药峰浓度应为ng/mL(90%CI.2-.3ng/mL)。值得注意的是，药物的未结合部分被代谢，之后被消除，而蛋白结合部分作为一个仓库，缓慢地释放药物。因此，血浆蛋白的浓度也会影响药物的代谢、清除和生物半衰期。考虑到患者的低白蛋白血症，我们假设刚开始较高比例的未结合药物被自由代谢和排泄，因此，与蛋白结合部分的药物释放得到加速，进而半衰期缩短，最终导致浓度低于预防血栓所需的阈值，12小时的剂量间隔，可能也加速了血栓的复发。阿哌沙班通过混合功能氧化酶、细胞色素PA4/5(CPY3A4/5)，被o-去甲基化和羟基化为非活性代谢物，并通过p-糖蛋白(P-gp)多药转运蛋白跨细胞膜转运。影响CYP3A4/5和P-gp活性的药物也可能改变阿哌沙班的浓度、出血风险和疗效。患者没有服用任何具有双CYP3A4和P-gp抑制剂或诱导剂性质的药物，这些药物会显著改变阿哌沙班的PK谱。在他再次复发DVT后，病人转而使用磺达肝素。磺达肝素是一种合成的五糖因子Xa抑制剂，每天皮下注射一次。其与Xa因子直接抑制剂不同，但与肝素相似，磺达肝素通过抗凝血酶III间接起作用。磺达肝素在人血浆中与抗凝血酶III高度特异性结合，重要的是它不与白蛋白结合。由于磺达肝素钠通过肾脏排泄，如果肌酐清除率小30mL/min，应停用这种药物。该患者在改用磺达肝素后保持无静脉血栓栓塞状态，但由于在转换治疗方案后其血清白蛋白也超过3.0g/dL，潜在疾病会随着血清白蛋白的改善而有所好转，故尚不明确患者未发生进一步血栓的原因是改变了抗凝治疗方案，还是肾病综合征发生了好转。参考文献： MonicaL.Reynolds，PatrickH.Nachman，MicahJ.Mooberry，DanielJ.Crona，VimalK.Derebail()RecurrentvenousthromboembolisminprimarymembranousnephropathydespitedirectXainhibitortherapy.JournalofNephrology()32:–. 点击阅读原文，了解更多精彩内容预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇 |
