复发性流产再难

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复发性流产患者早孕发生下肢深静脉栓塞2例报告

作者：陈建医院妇产科

编辑：贾晶华

静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）和肺动脉栓塞（pulmonaryembolism，PE）。VTE是妇产科常见的严重并发症。妇产科患者与VTE多种危险因素密切相关。妊娠期发生的一系列生理学、血流动力学和解剖学的改变增加了孕妇发生血栓栓塞性疾病的风险，其风险是非妊娠妇女的4-5倍。VTE高危因素包括：妊娠状态、遗传、口服避孕药、肿瘤、卵巢过度刺激综合征（OHSS）、多囊卵巢综合征（PCOS）等。在发达国家，妊娠期血栓栓塞性疾病是孕产妇死亡的主要原因之一，孕产妇VTE发病率为1/-2/，死亡原因中10%与DVT有关，而PE是孕产妇死亡的主要原因之一。预防和治疗血栓性疾病能有效改善母胎的预后。

年5月至年2月，收治2例血栓前状态孕妇，1例为复发性流产（RSA），1例为多囊卵巢综合征（PCOS）促排妊娠发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）；2例抗凝治疗过程中在外院产检停用低分子肝素，发生左下肢深静脉栓塞，经大剂量低分子肝素等抗凝治疗，病情得到控制，抗凝治疗直至产后，现报道如下。

病例报告1

女性、30岁，结婚5年，月经稀发，5～7/40～60，量中等，无痛经；自然流产2次，两次妊娠均于孕7～8周见胎心后胚胎停育。孕5周时曾检查D-二聚体（DD）1.65mg/L（参考值0～0.55），未治疗。末次流产于1年前。身高cm、体重75kg，BMI27.57。

就诊后筛查复发性流产病因如下：

夫妻双方染色体正常；基础阴道B超提示多囊卵巢；性激素检查黄体生成素（LH）及雄激素（T）S升高，糖耐量异常，胰岛素抵抗；封闭抗体阴性、ACA阳性、β2-GP-ⅠAb阳性、抗核抗体阴性；DD0.75mg/L，输卵管造影双侧输卵管通畅。

诊断：

①复发性流产2次；

②多囊卵巢综合征（PCOS）；

③免疫性流产；

④抗磷脂综合征；

⑤血栓前状态；

⑥代谢综合征。

治疗：

口服阿司匹林mg/d，强的松10mg/d；优思明、二甲双胍mg/d，。每月复查抗磷脂抗体（APA），3个月后连续2月复查ACA及β2-GP-ⅠAb转阴，停服强的松，继续口服阿司匹林、二甲双胍及优思明，同时予以淋巴细胞主动免疫治疗一疗程（4次），封闭抗体转阳。给予来曲唑加HMG促排卵治疗，2周期怀孕。

停经38天β-HCGIU/L、P12.95ng/ml；DD2.85mg/L、ACA及β2-GP-ⅠAb阳性、抗核抗体阴性，NK细胞CD3＋/CD16＋CD%；B淋巴细胞：CD3＋/CD.5%。

停经43天阴道B超：宫腔中上段6×4mm液性回声区，未见卵黄囊，周边光环明显。12天后阴超见胚芽和胎心。

保胎方案：一般药物：叶酸、VitE、固肾安胎丸、黄体酮；

抗凝治疗：达肝素（低分子肝素钠）每天2次、每次IU腹部皮下注射；阿司匹林每天mg；强的松每天10mg；

孕12周前，5%免疫球蛋白10g每周静脉滴注一次，12周后2-3周注射一次，注射至孕26周。

孕期每月复查ACA及β2-GP-ⅠAb，孕11周时转阴性，停服强的松，继续口服阿司匹林和注射低分子肝素。

凝血功能每4周复查一次，孕8周时DD2.47mg/L、Fbg、PT和APTT等正常，孕11周DD1.51mg/L，继续注射达肝素每天2支。

孕13周外院产检，凝血4项正常（未查DD），产科医生停用低分子肝素。孕15周患者右下肢胀痛，医院彩超提示左下肢深静脉血栓，拟行下腔静脉滤器植入术，患者拒绝，自行转中山大学附属二院治疗，DD2.85mg/L，每天注射低分子肝素3支，2周后降至0.78mg/L，出院后每天注射低分子肝素2支，3周后DD降至0.35mg/L，改每天注射1支直至分娩前1天。产后低分子肝素联合口服华法林抗凝，7天后停用低分子肝素，服用华法令半年后停药。

病例报告2

女性、35岁，结婚6年，月经稀发，末次月经-12-08，5～7/45～60，量中等，无痛经，G0P0。年8月因PCOS在广州医院行腹腔镜下双侧卵巢打孔术，促排卵3周期，12月份注射HMG21支，注射艾泽诱发排卵，未行卵巢过度刺激综合征（OHSS）治疗。年1月23日阴道超声提示右卵巢×84×mm，左卵巢88×53×69mm，盆腔积液30mm，宫内孕5周。

年2月2日在我院门诊就诊，每天注射依诺肝素1支（IU），黄体酮等保胎。2月9日因患者腹痛腹胀、阴道少量出血转我处治疗，阴道超声提示右卵巢96×30×82mm，左卵巢94×54×93mm，未见盆腔积液，宫内孕7+周，DD1.36mg/L，HCG、P43ng/L。立即给予依诺肝素每天2支皮下注射，羟乙基淀粉ml、间苯三酚mg静脉滴注，复查凝血功能和HCG等。

2月10日患者自行转医院（医院）住院治疗，该院停止依诺肝素注射，10天后患者发生左下肢深静脉栓塞，左下肢肿胀明显，患者拒绝放置静脉滤器，给予抗凝抗栓治疗，于36周剖宫产，产后1年余久立或步行少许腿痛，严重影响生活和工作。

讨论

VTE是孕妇和胎儿死亡的常见原因。美国孕妇死亡中20％是PE，高于出血(17％)和妊娠期高血压疾病(16％)，妊娠的育龄期女性发生PE的风险比其他育龄期女性高5倍。由于妊娠期及产褥期女性体内血流动力学、凝血-纤溶系统特殊的生理性改变，血液处于高凝状态，使得VTE的发病率较非孕产妇约高5倍，剖宫产术后VTF的发生率更是阴道分娩的10倍。妊娠早中晚期VTE的发病率相似，妊娠相关的DVT比PE高3倍。妊娠相关的DVT左侧占85%，左侧易发的机制是左髂静脉受右髂动脉和妊娠子宫压迫所致。一般来说，DVT是源，PTE是果。目前公认的PE中80%-90%与DVT血栓脱落有关。由于DVT早期症状隐匿，无明显特异性，临床上容易漏诊、误诊，导致治疗不及时或治疗不当，DVT常导致PE和血栓后综合征(post-thromboticsyndrome，PTS)，严重者显著影响生活质量，如并发PE甚至导致患者猝死。

目前，血栓性疾病已成为全球严重危害人类健康和生命的疾病。在美国，VTE年新发病例数约为00例，其中1/3为PE，2/3为单独的DVT，PT成为美国第三大死亡原因。有易栓症的孕产妇容易发生大的静脉血栓，多见于下肢及盆腔，栓子脱落堵塞肺动脉或其所属分支而引起肺栓塞，是孕产妇死亡的重要的非产科因素之一。在发达国家，产科出血所导致的孕产妇死亡显著下降，围产期静脉血栓是孕产妇死亡主要原因。美国~年例孕产妇死亡中，肺栓塞占20%。高于出血(17％)和妊娠期高血压疾病(16％)。妊娠的育龄期女性发生PE的风险比其他育龄期女性高5倍。在我国的许多省份，产科出血不再是孕产妇死亡的首要原因，肺栓塞的发生率逐年升高。

血栓的好发因素具体包括高龄（＞35岁）、血栓病史、吸烟、静脉曲张、肥胖（BMI＞30）、妊娠、妊娠剧吐、脱水、多产、妊娠高血压疾病、围产期心肌病、糖尿病、过度增大的子宫（羊水过多、合并子宫肌瘤）、剖宫产（尤其是急诊剖宫产）、产后止血使用止血药及输血、全身感染、遗传、手术、恶性肿瘤、高脂血症、长期制动、心功能不全、反复静脉导管置入、创伤、IVF-ET等有关，同时伴有抗磷脂综合征、卵巢过度刺激综合征，也能促进孕期血栓的形成。

血栓前状态（prethromboticstate，PTS）又称为易栓症（Thrombophilia），是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。血栓前状态不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或是否必然发生。但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，是引发心脑血管疾病的高危因素，也是导致孕产妇死亡的主要原因。

静脉血栓栓塞症（VTE）包括肺动脉血栓栓塞症（PE）及深静脉血栓形成（DVT）两种重要的临床表现形式．国际上把PTE与DVT视为同一疾病VTE病程中的两个不同阶段。由于几乎所有的PTE来源于DVT，一般说DVT是源，PTE是果。妊娠及产褥期，由于特殊的生理变化和血流动力学改变．妊娠妇女比非孕妇女VTE的发生更为普遍且诊断更为复杂。妊娠期VTE的发生率为0.76‰～1.72‰，是非妊娠的4倍。43%～60%妊娠期PT发生在产后。由于该病的潜在致死性，近年来VTE越来越受到国内外学者的重视，现就该病的病因及诊断进展综述如下。

静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis，DVT)和肺动脉栓塞(pulmonaryembolism，PE)。深静脉血栓形成是血液在深静脉内异常凝结形成血块或血栓并阻塞血管时所引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可引起肺动脉栓塞，两者合称为静脉血栓栓塞症。一般来说，DVT是源，PTE是果。目前公认的PE中80%-90%与DVT血栓脱落有关。

近年来静脉血栓栓塞症成为妇产科常见的并发症，围产期VTE已成孕产妇死亡主要原因。妇科手术后尤其是恶性肿瘤术后DVT发生率存在明显升高趋势，W.H.Geerts等[1]报道西方国家发病率为11%～29%；国内郭淑丽等[2]报道发病率高达15.6%；李瑾等报道为0.13%-6.78%；刘玉珍等报道发病率高达15.6%，较接近国外文献报道数据。骨科、血管外科、ICU、内科住院患者VTE的预防和治疗得到临床高度重视，各专业学会制定了相关学科的VTE预防指南和共识，有关指南解读文献比比皆是。与此相比，国内对妇产科住院患者VTE的预防则显得不足，从事该专业研究者寥寥无几，妇产科各分会尚无相应的静脉血栓栓塞症诊断和治疗指南或共识可供临床医生参考。

DVT的治疗目的是预防PE，恢复静脉通畅性，防止DVT的复发，最大限度地保持静脉瓣膜的功能，以减少PTS的发生。肺栓塞一旦发生，预后极差甚至死亡。PCOS合并APS，存在较为明显的凝血系统累及和易栓倾向，是血栓栓塞性疾病的高危因素。APA通过一种或多种机制诱导血栓形成，APA可以干扰内源性抗凝机制，结合并激活血小板，与内皮细胞相互作用并诱导黏附分子和组织因子的表达以及引发补体瀑布效应的激活。APA阳性患者其血栓的发生率为30%～40%，血栓可发生在动脉或静脉，静脉血栓占70%左右。当妊娠合并自身免疫性疾病或APA阳性时，血栓栓塞性疾病风险进一步增加。

血栓前状态不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或是否必然发生。但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，是引发心脑血管疾病的高危因素，也是导致孕产妇死亡的主要原因。因此、对血栓前状态如何预防血栓发生和避免妊娠失败尤为重要。常用的防治措施如下：

①停止服用雌激素及含雌激素的口服避孕药，减重、控制高血压、高血脂和高血糖、戒烟。对合并高危情况如外科手术、长距离飞行等需皮下注射低分子肝素。对有易栓症基因表型但无症状的家系成员不做一期预防，因抗凝治疗造成的严重出血危险性已超过预防的效果。

②抗凝治疗应做到个体化，根据不同患者的不同临床表现、病情严重程度、D-二聚体的浓度高低和对治疗药物的反应等制定恰当的治疗方案。根据专家临床经验，低分子肝素抗凝治疗临床经验（非专家共识）。

早孕期根据D-二聚体水平选择药物剂量：

①DD0.55-1.65mg，每天注射低分子肝素1-2支，首次复查DD时间为注射后2-4周；

②DD1.65-2.75mg，每天注射低分子肝素2-3支，首次复查DD时间为注射后1-2周；

③DD2.75-5.5mg，每天注射低分子肝素2-3支，首次复查DD时间为注射后7-10天；

④DD≥5.5mg，每天注射低分子肝素≥3支，首次复查DD时间为注射后4-7天；

DD下降后低分子肝素逐渐减量，当发生血栓的风险明显减少或消除后，复查凝血功能时间适当延长；如每天注射1支低分子肝素4-6周复查凝血功能、注射2支2-4周复查凝血功能。

③虽然低分子肝素抗凝治疗不能完全避免血栓的发生，但是对于已经发生的血栓治疗效果较好。多数持续用药至产后，最长至产后6-12周。

血栓性疾病的诊断

血栓形成的主要症状和体征

不同部位的血栓由其特殊体征。如颈内静脉或颅内静脉血栓形成时，可出现患者颈部疼痛或头痛；下肢深静脉血栓时患肢可突然肿胀，、疼痛、软组织张力增高，腿围增加；症状活动后加重，抬高患肢可减轻；血栓部位常有压痛，浅静脉扩张，皮肤温度增高，血栓位于小腿肌肉静脉丛时，将患肢伸直，踝关节背屈，出现小腿肌肉深部疼痛或者刺激小腿肌肉内病变的静脉，会出现小腿肌肉深部疼痛。下肢肿胀的患者活动后突然出现呼吸困难、胸痛、咯血、紫绀、休克等症状，应高度怀疑肺栓塞，可能伴发低热、紫绀、呼吸急促、窦性心动过速、P2亢进、胸骨左缘第二肋间收缩期杂音、三尖瓣反流性杂音、胸膜摩擦音等。

辅助检查

静脉血栓的诊断应结合多种检查综合进行诊断。如血常规、DD、彩色多普勒超声检查等。

①彩色多普勒超声诊断深静脉血栓的灵敏度、特异度都较高，是首选方法，适用于对患者的筛查和监测。

②DD是交联纤维蛋白的降解产物，浓度增高反映了凝血和纤溶系统的激活，是血液高凝状态和继发性纤溶亢进的特异性指标，最近被认为是静脉血栓形成的独立危险因素之一。诊断急性深静脉血栓的灵敏度较高（＞99%），血清浓度＞0.5mg/L（ELISA法）有重要参考价值。

③血常规中白细胞浓度升高提示血液浓缩及程度。

④血管造影是诊断血栓的金标准，适用于超声多普勒不能明确诊断尤其是膕静脉以下病变难以明确诊断时。

预防措施

慎用OCs或雌激素：高危患者应禁用或慎用，并同时签署知情同意书；口服大剂量雌激素者，一旦妊娠应及时减量。

预防OHSS发生：根据年龄、BMI、病情选择个体化COH方案；当有多个成熟卵泡时，降低或不用HCG，注GnRH-a诱导卵泡成熟。

预防多胎妊娠：严格限制移植胚胎数目，单囊胚移植是降低多胎妊娠的有效策略。

抗凝药物的预防性应用：对有血栓倾向、OHSS等高危患者以及已发生中重度OHSS患者，均可使用低分子肝素以及阿司匹林，至少用至OHSS缓解后2～3周，甚至可以长达整个孕期。对于新鲜周期高危患者可采用冷冻胚胎，再行冻融胚胎移植。

加强患者教育：告知行ART患者IVF-ET术后严禁卧床，适当活动；了解深静脉血栓常见症状，如有不适及时纠正。

深静脉血栓的治疗

非手术治疗

一般处理：卧床休息，抬高患肢，适当应用利尿剂，以减轻肢体肿胀。

溶栓治疗：病程在72小时之内。

抗凝疗法：肝素和双香豆素衍生物。

祛聚疗法：扩充血容量、稀释血液、降低血液粘稠度、防止血小板聚集。

抗凝治疗

虽然低分子肝素抗凝治疗不能完全避免血栓的发生，但是对于已经发生的血栓治疗效果较好。多数医师持续用药至产后，最长至产后6周。低分子肝素不能通过胎盘，孕妇使用相对安全，不良反应小，可以持续用药。

华法令虽然有抗凝作用，但可以透过胎盘使胎儿畸形、出血或死胎，所以孕期不常规使用。

手术治疗

发病3天内取栓最好，最迟不超过10天。超过10天的血栓机化与静脉壁粘连，很难取除干净；取栓术后需配合抗凝疗法。

妊娠合并血栓的处理

对于妊娠合并血栓性疾病的治疗目前尚无达成统一的共识。多数情况下应保胎治疗，当出现血栓栓塞、急性呼吸窘迫综合征等严重并发症时，终止妊娠才成为无奈但拯救生命的唯一选择。Antonio等认为，顽固性OHSS或一旦确诊为深静脉血栓则应尽量选择终止妊娠，以免引发肺栓塞。

小结

血栓形成是ART治疗过程中的严重并发症，血栓形成重在预防。对于高龄、PCOS、OHSS、血栓疾病史、静脉曲张史等高危因素患者，应慎用OCs及大量雌激素药物，选择个体化治疗方案，减少OHSS发生，并预防性应用抗凝药物。对于有OHSS发生倾向或已发生OHSS的患者应尽早采用合适的临床治疗措施预防血栓形成，预防性应用抗凝药物至OHSS缓解后2～3周；一旦发生血栓，建议专科治疗，并高度警惕肺栓塞的发生。

参考文献

郭艺红，孙莹璞．辅助生殖技术相关血栓性疾病的防治[J]．生殖与避孕．，34（8）：-．

杜培丽，陈敦金．低分子肝素在重度子痫前期早期干预中的作用[J]．中国实用妇科与产科杂志．，30（10）：-．

郭宏霞，杨孜．妊娠合并自身免疫性疾病临床监察与处理[J]．中国实用妇科与产科杂志．，30（6）：-．

郭宏霞，杨孜．自身免疫性疾病与病理妊娠[J]．中国实用妇科与产科杂志．，30（6）：-．

注：因为陈教授工作繁忙，