面对更高的患病风险，女性该如何降低AD发生风险？

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，约占所有痴呆的60%-80%。我国目前约有万AD患者，预计到年将超过万人，严重影响到患者及家庭的生活质量，已经上升为我国第五位死亡原因。

奇怪的是，女性AD患者约占70%，而且女性患AD的终生风险比男性高，疾病进展率高约3倍。女性面对这样的“不公平”待遇，原因一直尚不清楚。

有人认为睡眠不足、长期压力等可能是造成女性AD高发的原因；也有人提出携带特定风险基因如ApoE4基因的女性患上AD的风险更高；还有人认为这跟女性停经后激素降低有关，然而上述猜测均未有实质证据证明。

直到3月3日凌晨，由中科院深圳理工大学（暂定名）生命健康学院叶克强教授团队领衔、医院神经内科熊婧副主任医师为第一作者的研究揭示了谜底，首次揭示卵泡刺激素（FollicleStimulatingHormone，FSH）的增高是女性比男性更容易罹患AD的重要原因，这也为AD的早期筛查和干预提供了新方案。研究刊登在《自然》（Nature，影响因子49.）上。

图1研究标题

首次揭示FSH的增高是重要原因

叶克强教授团队结合前期研究，确立了一项理论，C/EBPβ/AEP通路的激活，是导致神经退行性疾病的核心推动因素。基于这项理论，熊婧等研究人员寻找了女性在绝经期间，容易发生显著变化的激素，并测试了哪种激素选择性地激活了C/EBPβ/AEP通路。

最终，研究人员首次确定：FSH是AD重要致病因素。也就是说，FSH是老年女性比男性更易罹患AD的重要原因。

女性在绝经前后，体内有多种激素的浓度发生了急剧变化。由腺垂体分泌的FSH就是其中一种核心激素，含量急剧升高至10倍以上，通常发生在42到52岁之间，女性在这期间的认知能力会暂时下降，主要是语言记忆。

其实，在女性和男性体内都有FSH，分别促进卵巢和睾丸产生配子，只是同年龄段老年男性体内，FSH的水平仅增高2~3倍。

纽约西奈山医学院终身教授Dr.ZaidiMone说道：“随着FSH血清浓度增加，与神经元上的同源FSH受体（FSHR）结合并激活C/EBPβ/AEP通路，这会导致Aβ和Tau病变，从而导致AD的发展。”

证实上述发现

研究人员还通过小鼠模型从不同角度和方式展开了实验，来证明这一发现。

团队首先通过给AD小鼠模型注射FSH，发现雄性、雌性小鼠均加速了AD病理的改变，同时伴有C/EBPβ/AEP通路的激活。

接着，他们将FSH的特异性抗体注射至切除卵巢的AD小鼠腹腔中，发现阻断FSH的功能后，C/EBPβ/AEP通路无法被有效激活，降低了小鼠AD相关病理行为且认知水平得到一定程度的恢复。

接下来，他们将AD小鼠模型神经元中的受体敲除，使FSH不能与FSHR结合进而无法激活C/EBPβ/AEP通路，这减轻了摘除卵巢后的AD小鼠病理症状，并加强了记忆恢复。

最后，通过抑制AD小鼠模型中的C/EBPβ/AEP通路，降低了卵巢切除小鼠的病理改变，证实了C/EBPβ/AEP通路在FSH促AD中有重要作用。

所有这些发现表明，绝经后增加的FSH与神经元中的FSHR结合并激活C/EBPβ/AEP通路，这在触发AD病理改变中起重要作用。

图2FSH抗体治疗可以减轻卵巢切除术后AD小鼠的AD相关病理改变及认知功能下降

在不久的将来，该团队将专注于剖析特定风险基因（如ApoE4和FSH）之间的关系，以探索为什么女性ApoE4携带者更容易患AD。此外，叶教授团队正在将这一理论扩展到糖尿病、动脉粥样硬化、癌症和衰老等多种与年龄相关的慢性疾病。

最后，“医学界神经病学频道”荣幸对话到论文第一作者熊婧副主任医师，并针对大家感兴趣的3个问题展开讨论：

Q1

能否请您简单介绍一下该研究的发现？

熊婧副主任医师

在研究中，我们发现给予小鼠外源性的FSH刺激，可以激活C/EBPβ-δ-分泌酶途径，引起AD相关的病理改变。而使用FSH特异性抗体阻断卵巢切除术后升高的FSH的作用，我们观察到卵巢切除术后小鼠的认知功能下降及AD相关的病理改变都得到了改善。

我们的研究阐明了围绝经期急剧增高的FSH以独立于雌激素的方式加重AD相关的病理改变，最终引起记忆损伤。

Q2

请问您认为该研究对我国的临床实践有怎样的指导意义？

熊婧副主任医师

AD是老年人中最常见的痴呆类型，随着老龄化社会的到来，AD带来的社会负担越来越大。流行病学调查发现，女性AD的数量大概是男性患者的两倍，但是原因不明。

既往的研究发现，女性围绝经期雌激素水平急剧降低可能是女性罹患AD的促进因素，但是临床上用雌激素替代治疗预防AD的研究结果仍存在争议。

本研究结果提示，围绝经期FSH的急剧增高，也是女性易感AD的重要原因。为我们针对女性人群预测AD的风险及临床干预提供了新的分子靶点。

Q3

面对更高的患病风险，女性该如何降低AD发生风险？

熊婧副主任医师

首先，根据国内外的研究，有很多与AD发病相关的可控性危险因素，比如：高血压、糖尿病、血脂异常、超重或肥胖、吸烟与大量饮酒、心脑血管疾病、低教育程度、抑郁状态、睡眠障碍等。要想预防AD的发生，不论女性、男性都应该在医生的指导下控制上述危险因素。

其次，在日常生活中，应该多学习，多读书看报，加强体育锻炼及社交活动，尽量戒烟戒酒，保持良好的生活习惯。

最后，根据我们的研究结果提示女性围绝经期的激素急剧变化可能会造成AD相关的病理改变出现，因此女性患者在围绝经期可以监测激素水平，如果出现和同年龄段不符合的激素急剧变化，可以在医生指导下给予干预。

主要参考资料：

[1]JingXiongetal.,()FSHblockadeimprovescognitioninmicewithAlzheimer’sdisease.Nature.Doi: