本文刊于：中国介入心脏病学杂志，,29（2）：90-94

DOI：10./j.issn.-..02.

作者：阿不都吾甫尔·依迪力斯朱齐丰刘先宝等

作者单位：浙江大医院心血管内科

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）是症状性重度主动脉瓣狭窄的重要治疗手段之一，现已成为外科手术禁忌、高危及中危患者的推荐治疗手段，并逐渐应用于低危患者人群当中。尽管TAVR在短、中期随访中体现出良好的安全性和有效性，但随着TAVR越来越多地应用在预期寿命更长、更年轻的中、低危患者中，TAVR脑血管并发症、生物瓣膜的长期耐用性、瓣膜功能减退等问题越来越受到重视。

瓣膜血栓形成被认为可能与缺血性脑血管事件、生物瓣膜的耐用性及瓣膜功能减退等密切相关。依据瓣膜学术研究联盟（VARC）标准化定义，瓣膜血栓是指附着在人工瓣膜上或其附近，部分阻塞血流通道并影响瓣膜功能，或体积较大需要治疗的血栓。临床研究中，通常将瓣膜血栓分为伴有明显临床症状和（或）血流动力学改变的临床瓣膜血栓（CVT）与影像学偶然发现的无明显症状及血流动力学改变的亚临床瓣叶血栓（SLT）。CVT在不同研究中的定义不尽相同，而SLT通常指计算机断层扫描成像（CT）上发现的低密度瓣叶增厚（HALT）伴或不伴瓣叶活动度下降（RLM）。本文将从TAVR瓣膜血栓的发生率及潜在机制、检测手段、临床表现及不良结局、预防及治疗等方面对TAVR后瓣膜血栓的研究进展进行综述。

Trepels等在年报道了1例TAVR瓣膜血栓性再狭窄的病例。该患者TAVR后6个月超声心动图示跨瓣压差40mmHg（1mmHg=0.kPa），而术后8个月时跨瓣压差达到了53mmHg，患者也开始出现劳力性呼吸困难等心力衰竭表现。经食管超声心动图（TEE）可见瓣膜上一致密回声结构，行主动脉造影发现左冠状动脉开口下方瓣膜支架内存在一圆形充盈缺损区。此后团队为该患者实施了外科主动脉瓣置换术，直视下观察到人工瓣膜的两个瓣叶上附着血栓样物质，后续组织学检查也进一步证实为血栓，患者的症状及检查结果均提示瓣膜血栓导致人工瓣膜再狭窄，这也是第1例关于TAVR后CVT的报道。

不同研究报道的CVT的发生率因研究中血栓的定义、检测时间及影像手段、研究人群、术后抗栓策略等不同而差异较大，文献报道的CVT的发生率为0.1%~12%。最近1项纳入20篇研究共计例患者的荟萃分析显示CVT发生率为1.2%。而另1项纳入22篇研究共计例患者的荟萃分析显示CVT发生率为3%。总体而言，CVT发生率相对较低，但仍需要统一定义及诊断标准，以进一步规范CVT的研究。

Pache等在年报道1例TAVR病例术后第7天行常规计算机断层扫描血管造影（CTA）发现一个新月形低密度结构附着在瓣叶上，考虑瓣叶血栓形成并给予抗凝治疗，10周后随访CTA和TEE显示上述异常结构消失，进一步提示先前发现的新月形低密度结构为瓣叶血栓。这也是第1例TAVR后SLT的报道。随后的研究同样在CT上观察到了经导管主动脉瓣瓣膜和外科主动脉瓣生物瓣膜的HALT和RLM。尽管一直以来均无直接组织学证据证实为血栓，但是根据CT影像学特征及该现象对抗凝治疗的反应性，这种变化通常被认为瓣叶血栓形成。

临床研究中SLT的定义较为一致，即通过心脏增强CT扫描发现的人工瓣叶HALT伴或不伴RLM，且无瓣膜血栓相关的临床症状及超声心动图的瓣膜功能障碍表现。上述两篇荟萃分析显示SLT的发生率分别为15.1%和15%。两篇荟萃分析结果基本相同，一方面是因为SLT较为统一的定义，另一方面是因为多项研究同被两篇荟萃分析纳入，然而纳入分析的研究异质性仍很高，所报道的SLT的发生率为2.9%~40.0%不等，这可能与研究人群、检测时间及术后抗栓策略的不同相关。不难发现，SLT的发生率要远高于CVT，或许由于SLT是CVT的早期现象或危险因素，部分SLT呈自限性或因得到有效治疗而未进展为CVT，也或许因CVT研究出现幸存者偏倚，低估了CVT的真实发生率，部分患者因CVT死亡，未能完成相关检查而未被诊断为CVT。

目前，瓣膜血栓形成的病理生理学机制、血栓形成与结构性瓣膜退化的联系尚未有明确阐释。Ng等在综述中提出根据血栓形成的Virchow三要素，导致瓣膜血栓形成的原因可以从血液成分改变、内皮功能障碍和血流改变等三方面考虑，并概括了多项研究提出的假设，包括主动脉瓣狭窄解除后高分子von-Willebrand因子多聚体的快速恢复促进血栓形成，瓣膜置入引起的内皮损伤、主动脉根部血液涡流等。Sellers等对23个TAVR后0~d通过外科手术或尸检取出的瓣膜进行病理、免疫组化及能谱扫描电镜（SEM-EDX）分析，提出经导管心脏瓣膜随时间推移经历血栓形成、内皮增生、纤维化、组织重塑、蛋白酶表达和钙化的退行性变化。该研究显示纤维化仅在有血栓的瓣膜上观察到，而钙化仅在有纤维化和血栓的瓣膜上观察到，这结果支持血栓与瓣膜功能障碍相关的假设，但需注意的是根据VARC-2中瓣膜血栓的定义，非瓣膜相关性死亡患者尸检发现的血栓不应报告为瓣膜血栓，所以引用该研究的结论需谨慎。此外，该研究中用CD31染色评估瓣膜内皮化情况，然而在所有的瓣膜上均发现了CD31阳性的内皮样细胞，并且观察到血栓覆盖在内皮细胞上，这结果与瓣膜血栓形成跟置入瓣膜表面缺乏内皮相关的假设相对立。在某些病例中内皮细胞呈现出异常的假复层柱状增生表型，提出驱动这种功能障碍的机制可能是预防血栓的潜在治疗靶点。瓣膜血栓形成的机制对制定瓣膜血栓危险分层模型，制定瓣膜血栓的检测方案，制定有效预防及治疗策略均很重要，因此未来应重点研究瓣膜血栓的发生机制。

众多研究试图探索TAVR后瓣膜血栓形成的危险因素。Blanke等对Evolut低危研究中部分患者的数据进行分析发现，女性、主动脉瓣环小、Valsava窦直径小及严重瓣叶钙化等是TAVR后30d出现SLT的危险因素。而Yanagisawa等发现严重人工瓣膜-患者不匹配，基线低流速、低跨瓣压差及主动脉瓣狭窄等是SLT的危险因素。Jose等提出术后抗血小板治疗（与抗凝治疗相比）、肥胖、瓣中瓣等是CVT的危险因素。

根据年欧洲心脏病学会（ESC）联合欧洲心胸外科协会（EACTS）心脏瓣膜病管理指南建议，对于新近出现呼吸困难或栓塞事件的阻塞性瓣膜血栓应立即通过经胸超声心动图（TTE）或TEE或CT扫描来确诊，但是对于临床症状较轻的CVT或未出现临床症状的SLT的诊断暂无明确指南指导。严重主动脉瓣狭窄患者长期处于瓣膜狭窄引起的胸闷、气急等不适状态，TAVR后瓣膜狭窄的解除可能掩盖血栓形成引起的不适，且TAVR患者多合并其他疾病，这些问题可能使瓣膜血栓的检测更为复杂。生物人工瓣膜血栓形成的诊断仍然很困难，部分可疑的瓣膜血栓形成是基于跨瓣压差的升高来诊断的，其他则是临床研究中通过CT扫描等影像技术偶然发现的。

超声心动图是一种功能性成像方式，在明确瓣膜血流动力学方面具有重要价值，也是检测瓣膜功能连续性变化的最佳、最便捷的方法。目前超声心动图因其便捷性、易获得性而被广泛应用于TAVR后常规随访。TAVR后的影像学评估主要由TTE完成，TTE侵入性小，便捷，但图像质量常会受到声窗不佳、瓣膜支架产生的伪影干扰。TEE在评估瓣叶活动能力上更优，但也会受到瓣膜支架产生的伪影干扰。

CVT在超声心动图上表现也因研究中定义、检测时间等的不同而呈差异性，多数CVT在超声心动图中表现为跨瓣压差的升高。Latib等报道的CVT患者平均跨瓣压差高达（40.5±14.0）mmHg，其中92%CVT患者跨瓣压差＞20mmHg。各研究中跨瓣压差升幅不一，目前也没有诊断CVT形成的跨瓣压差阈值。少数病例可有主动脉瓣口面积缩小，主动脉瓣反流等表现，仅个别病例在超声心动图中可直接观察到血栓。SLT在超声心动图中多无异常或仅有轻度的跨瓣压差的上升，仅少数病例可有主动脉瓣口面积缩小。毫无疑问，超声心动图是TAVR后随访的主要影像技术，但超声心动图检测对早期、无临床症状的瓣膜血栓的作用有限，在检测瓣膜血栓方面CT扫描可能比超声心动图更灵敏。

CT扫描能提供更多关于瓣膜血栓的解剖学和结构信息，由于SLT现象的发现，回顾性/前瞻性心电门控的心脏增强CT在TAVR后患者中的应用逐渐兴起。CVT与SLT在CT上的特点基本相同，程度可能存在差异。HALT和RLM是CT诊断瓣膜血栓的两个重要概念。HALT指累及瓣叶底部并不同程度地向瓣膜支架中央延伸的低密度增厚影，至少两个不同多层面重建图像收缩期相和舒张期相均可显示楔形或半月形阴影。RLM指容积重建CT图像中连续分析各期相后，瓣叶打开程度最大期相的瓣叶活动度，存在中度及以上程度的（≥50%）活动度下降。Jilaihawi等提出了SLT的系统性CT评估方法，HALT需在可清晰看到各瓣叶对合的舒张期相测量增厚的瓣叶厚度；而当明确HALT后，通过测量收缩期相瓣叶打开程度最大时的瓣叶活动度，判断是否存在RLM，并根据活动度下降程度进行RLM严重程度分级。

CVT和SLT均可表现为瓣叶上弥漫性或局灶性低密度影，即HALT，而在容积重建CT上可伴有或不伴有RLM。HALT和RLM是血栓形成的特征性表现，但RLM不仅仅在血栓形成时出现，结构性瓣膜退化、血管翳形成、瓣膜支架不完全扩展等都有可能出现RLM。RLM的诊断技术要求比HALT更高，因此仅在明确HALT的基础上再进一步评估RLM，以免过度诊断。尽管在一些研究中HALT和RLM的出现与跨瓣压差的上升相关，但是单个瓣叶或程度较轻的HALT和RLM不影响跨瓣压差或仅引起轻微升高，但平均跨瓣压差通常仍在正常范围内。Blanke等对Evolut低危研究中部分患者的数据进行分析指出术后30d和1年时出现SLT的患者无论是否合并HALT以及HALT程度如何，平均跨瓣压差及跨瓣流速均无明显差异。

CT评估瓣膜血栓对影像设备及技术要求较高，需要使用至少50ml的对比剂，要求尽量将患者心率控制在70次/分以下以保证图像的质量，这些条件在心肾功能不全的患者中很难实现。年的心血管计算机断层扫描学会专家共识并不推荐TAVR术后常规行CT扫描，但对临床考虑瓣膜血栓形成、感染性心内膜炎或瓣膜结构退化时建议行CT扫描。在SLT的临床意义并不明确的情况下，TAVR后常规行CT扫描来检测SLT意味着额外的射线照射及对比剂的使用，根据危险因素制定瓣膜血栓危险分层模型，按照危险分层制定瓣膜血栓的监测方案似乎更为合理。

心功能恶化为CVT最常见的临床表现，这可能与血栓形成引起跨瓣压差升高有关，少数患者可有胸痛、心肌梗死、卒中及心搏骤停等不典型临床表现。Latib等报道的被诊断为瓣膜血栓的患者有65%表现为劳力性呼吸困难，而31%无明显症状。Jose等报道的瓣膜血栓患者大多数无明显症状，38.9%有呼吸困难等心力衰竭表现，而1例患者以卒中为临床表现。SLT在多数研究中是CT扫描偶然发现的，与任何临床症状和体征没有明显相关性。

瓣膜血栓与卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死等临床事件的相关性仍有争议。随着TAVR的适应证逐渐推向更为年轻的中、低危患者，瓣膜血栓与临床事件的关系越来越受到