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叶向军龚旭波译卢兴国审校 导致恶性肿瘤患者VTE风险增加的因素有多种：组织因子等促凝因子生成和释放增加导致的高凝状态，长期不活动，肿瘤阻塞引起的血管流缩小，化疗、激素治疗或抗血管生成剂导致的血管损伤，以及中央静脉导管等长期留置体内的装置。只要癌症处于活动状态，VTE的风险就会增加；与VTE有关的最常见的癌症是肺癌、胃肠道癌、乳腺癌和前列腺癌。 抗凝剂的使用主要基于临床试验资料或占恶性肿瘤患者一小部分（不到参与者的20％）的小型研究。一般来说，普通肝素（UFH），低分子量肝素（LMWH）和口服抗凝剂一直是主流。由于低分子量肝素经肾脏排泄，接受低分子量肝素的肾脏损害患者应监测抗因子Xa活性。老年患者接受低分子量肝素治疗前应该计算肌酐清除率，因为伴有肾功能不全者肌酐值仍可正常。严重肥胖患者（体重指数，BMI≥40），以及肥胖者（BMI≥30）伴有中度至重度肾功能不全（肌酐清除率60ml/分钟）时，接受低分子量肝素治疗剂量时应该进行监测[1]。 低分子量肝素的治疗剂量，每天两次，患者的目标抗因子Xa水平（基于低分子量肝素注射后4小时的测量）为0.5~1.2单位/ml。每天一次的患者，目标为1~2单位/ml（为血液抽出至含枸橼酸钠试管中的血浆的测定值）。 一、接受手术治疗癌症患者的初级预防 在年至年间公布的研究中，不接受预防的一般手术患者VTE比例在15％~30％之间，致命性PE为0.2％~0.9％[2]。现在，通常对手术患者（特别是癌症患者）提供术后预防。每日一次的低分子量肝素似乎与每天2次或3次普通肝素注射一样安全、有效，并为患者提供方便以及更好的生活质量[3,4]。在美国国立卫生研究院临床中心，低分子量肝素用依诺肝素。但是，其他低分子量肝素，如那屈肝素钙、达肝素钠、阿地肝素钠、亭扎肝素和瑞维肝素，也可选择使用[5-12]（表23-1）。 表23-1癌症患者围手术期的初级预防 手术 药物选择 剂量 起始剂量 其他 治疗持续期间 腹部/骨盆 依诺肝素(LMWH) 每天40mgSQ 术前10~14小时 推荐使用压缩袜与抗凝剂 28天 矫形外科 依诺肝素(LMWH) 30mgSQq12hr或40mgSQ每天一次 术后12~24小时术前10~12小时 推荐使用压缩袜或抗凝剂间歇充气加压与低分子量肝素 30~35天可显著降低VTE 神经外科 依诺肝素 40mgSQ每天一次 术后12~24小时开始 使用压缩袜和（或）间歇充气加压与低分子量肝素 直至出院 LMWH为低分子量肝素;SQ为皮下注射;VTE为静脉血栓栓塞 二、接受化疗、激素和（或）抗血管生成治疗的癌症患者初级预防 接受治疗的癌症患者，如果有一个或多个下列情况应考虑预防：VTE史，大肿块压迫大血管，他莫西芬或抗血管生成剂如沙利度胺等治疗。对这些患者的治疗还应考虑个体化；如果选择预防，应考虑低分子量肝素（依诺肝素40mg/天或低剂量普通肝素）[2]。不建议华法林1mg/天的固定剂量给药。 三、不能行动或住院癌症患者的初级预防 在一项例接受抗VTE预防的急性内科疾病患者随机双盲研究（14.9％患者有癌症或癌症史）[13]中，重病住院的内科患者在接受低分子量肝素治疗时（依诺肝素每天40mg剂量，皮下注射）与不予任何治疗的对照组相比，VTE的发生率可降低3倍。 四、转移性和原发性脑肿瘤患者的初级预防 原发性和转移性脑肿瘤患者发生VTE（还可导致轻度DIC）的原因也是多方面的，包括高凝状态、静脉瘀血、肿瘤负荷和治疗。使用抗凝剂的难点是平衡血栓形成与诱发颅内出血之间的危险。研究表明使用低分子量肝素可增加非手术情况下的出血风险，但亦有其他方面的益处[14]。对于手术患者，建议术后24小时开始低分子量肝素预防，这样风险最小（表23-3）[10]。 表23-3神经外科术后抗凝效益/风险比的有利证据 VTE风险高 推荐的治疗 治疗持续时间 预后 脑肿瘤术后患者 每天1次40mg皮下注射依诺肝素与压缩袜或单用压缩袜 神经外科术后24小时内开始，并持续超过7天 VTE的比例：低分子量肝素+压缩袜为17％，单独用压缩袜为32％，P=0.，每组有3％的大出血 LMWH为低分子量肝素;VTE为静脉血栓栓塞 五、原发性或转移性脑肿瘤患者静脉血栓栓塞的治疗 原发性脑肿瘤或脑转移性肿瘤发生VTE时，可给予安全治疗剂量的普通肝素或低分子量肝素[14]。不过，应对患者进行仔细监测；如血管转移瘤患者以及某些肿瘤（转移性黑色素瘤）出血并发症的风险可增加。还有一种抗凝方法是放置下腔静脉滤器，但既有风险和也有益处。 六、特鲁索综合征患者的治疗 特鲁索综合征是一种早于或伴随恶性肿瘤的一系列静脉和动脉血栓栓塞性疾病[3,16]。这种患者即用华法林按照国际标准化比值（INR）适当抗凝，但血栓仍可反复生成。普通肝素和低分子量肝素对其有效，但剂量依临床而定。如急性深部静脉血栓形成（DVT）患者，需要治疗剂量的依诺肝素，而DIC则较低剂量即可控制。低分子量肝素治疗可减少复发性血栓比例而不增加出血，还可改善生活质量（表23-4）[3,16]。 表23-4特鲁索综合征患者的治疗 临床表现 推荐治疗 剂量 治疗时间 其他备注 自发性反复性或迁移性静脉血栓动脉血栓形成微血管病消耗性心内膜炎急慢性DIC-血栓与出血状态 特鲁索综合征用LMWH 不定;30mgSQ可以每天两次 需要治疗到肿瘤持续的时间 需要进一步研究低分子量肝素与其他抗凝血剂的疗效、安全性和成本 DIC为弥漫性血管内凝血;LMWH为低分子量肝素;SQ为皮下注射 七、癌症患者静脉血栓栓塞治疗的一般方法 通常，治疗癌症患者VTE由低分子量肝素或普通肝素和其后至少3个月的华法林组成[9,17]。对于可能长期卧床、危重和（或）营养不良患者，继续无限期的低分子量肝素长期治疗可能优于华法林。大部分机构有一张指导普通肝素剂量和监测的计算图表。一般准则列于表23-5[9,17]。 表23-5治疗静脉血栓栓塞癌症患者的一般方法 治疗 推荐剂量 治疗持续时间 其他备注 LMWH(依诺肝素)+华法林 1mg/kg每天2次+5-10mg口服华法林每天1次(剂量调整以维持2.0~3.0INR的目标) LMWH至少5天,第二天开始华法林。同时在停止LMWH前2天维持目标INR 至少持续3个月或更长时间（视临床情况而定），也可使用长期LMWH UFH+华法林 开始静脉推注U，之后大约U/小时+5-10mg口服华法林每天1次(剂量调整以维持2.0~3.0INR的目标) UFH至少5天,第二天开始华法林。同时在停止UFH前2天维持目标INR 调整UFH剂量以维持APTT在60~85秒(目标APTT应相当于0.3~0.7U/ml的抗因子Xa活性水平) 华法林持续至少3个月 APTT为活化部分凝血活酶时间;INR为国际标准化比值;IV为静脉注射;LMWH为低分子量肝素;UFH为普通肝素;VTE为静脉血栓栓塞 八、抗凝治疗的选择 经充分（INR，2~3）的华法林抗凝治疗仍反复发生VTE的患者，长期低分子量肝素治疗可能有效。一组急性VTE的癌症患者研究，在随机接受低分子量肝素（达肝素钠，IU/kg体重）每天一次共5~7天之后再用香豆素衍生物6个月，或者单独用低分子量肝素（达肝素钠，IU/kg）每天一次共1个月之后再以每天IU/kg的剂量服用5个月[18]。在6个月的治疗期间，用LMWH组中VTE复发为27/例（口服抗凝血剂组的53/例），比较出血的发生率则无显著差异。 在抗凝治疗期间发生血小板减少时，应考虑以下因素：化疗引起血小板减少、DIC、肝素诱导的血小板减少（HIT）、血栓性血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜、骨髓衰竭以及叶酸或维生素B12缺乏。 HIT通常在肝素治疗开始后5天或5天以上时血小板计数开始降低，但以前接触过肝素的患者可更早发生。HIT也可以在肝素停用1~2周后才变得明显。如果考虑为HIT，必须停止肝素而启用其他抗凝剂。此时，可选择直接的凝血酶抑制剂（如阿加曲班或水蛭素）；也可用皮下给予的替代物磺达肝素钠。磺达肝素钠是人工合成的戊多糖，通过与抗凝血酶的相互作用而抑制因子Xa。此外，磺达肝素钠-血小板因子4复合物不被抗体识别，因此在HIT患者中也被成功用作一种替代物，不过它在此类患者中的使用尚未得到美国食品和药物管理局（FDA）的批准[19]。 九、血栓形成和静脉插管的处理 长期中心静脉导管的并发症之一是血栓形成，可能累及的部位有：仅导管尖部，导管长度内形成纤维蛋白鞘，或上肢、颈部和纵隔静脉[20]。在美国国立卫生研究院临床中心，对那些有过导管相关血栓或者血栓风险非常高的患者，通用的方法是予以抗凝治疗（防止发生导管相关DVT）；给予华法林（使INR达到1.5~2）或者每天注射依诺肝素（1mg/kg），同时注意患者的出血风险[20]。 已经发生导管相关DVT患者的治疗，可以从5~7天的低分子量肝素开始，之后用华法林（INR，2~3）或剂量为1mg/kg/天的依诺肝素，只要导管存在都应持续使用。溶栓治疗也被成功用于清除静脉堵塞[20]。溶栓治疗还可以用来溶解导管内的血栓；可以根据表23-6所述的办法使之堵塞通畅[20]。 十、癌症患者使用下腔静脉滤器的指征 下腔静脉（IVC）滤器的使用应以抗凝禁忌和（或）适当的抗凝治疗失败为基础。接受下腔静脉滤器患者可初步防止PE的发生；但是DVT复发、下腔静脉血栓形成、插入部位血栓形成的危险性增加。现在已有可回收滤器，可帮助减少永久性下腔静脉滤器相关的发病率。如果可回收滤器未能在制造商所标示的时间框架内去除，那么在技术方面变得难以回收，而且血管外科或介入放射科医生可能会建议让它一直留在原处。 通过美国FDA批准的两个可回收滤器的例子是GuntherTulip可回收腔静脉滤器（Cook公司）和OptEase可回收腔静脉滤器（CordisEndovascular公司）。这两个制造商生产的可回收腔静脉滤器也都可以永久地留在原处。GuntherTulip可回收滤器通常7~10天后收回，但在某些情况下可延长到3~4周。OptEase可回收滤器可以在置入长达23天后收回。在置入时间之前到收回期间的资料仍在获取中，而且已经报告的主要是在紧急医护情况下曾接受可回收滤器的创伤患者[21]。 表23-6导管闭塞的溶栓 事件 治疗 推荐剂量 治疗持续时间 其他备注 导管尖部血栓(球-阀血块)或者纤维蛋白鞘 tPA(或尿激酶) 2mg(~U) 导管内滴注30~分钟 抽出3ml血液并注入5ml盐水穿过导管——70％~90％可成功，如果未成功则重复操作 血栓闭塞，尽管有组织型纤溶酶原激活剂(tPA) tPA或尿激酶 1mg/小时 输注6小时 需要10~15ml(1mg/ml)以浸润静脉内的管子。然后，加入1~2ml以注满导管尔后开始输注 U/小时 输入导管6~12小时 扫一扫下载订阅号助手，用手机发文章赞赏 |
